角膜基质内注射伏立康唑治疗真菌性角膜炎的临床疗效

曹芳 苏晓庆 张文俊

真菌性角膜炎(fungal keratitis,FK)是一种致盲率很高的感染性角膜疾病[1]。临床上真菌性角膜炎多因植物外伤所致，起病缓慢、但病情发展迅速，发病几天内即出现角膜溃疡，若诊疗不及时，可出现角膜穿孔、甚至眼内炎等严重并发症，导致眼球结构破坏，丧失视功能。那他霉素是FDA批准的唯一眼科药物，但它不会改变角膜的通透性。相反，它阻止了麦角甾醇依赖的液泡融合以及膜融合与分裂[2]。但作为指南用药，其局部给药后渗透性差，生物利用度仅2%左右[3]，因此，不作为角膜深部重度感染的首选药物。伏立康唑是一种安全的药物，可口服、静脉注射、结膜下或局部给药，其渗透性好，副作用少[4]。本研究尝试采用那他霉素眼液点眼联合角膜内注射伏立康唑治疗FK，并评价其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2018年1月～2020年11月我院眼科收治患者24例(24眼)作为研究对象，其中男性9例(9眼)，女性15例(15眼)，年龄4～78(46.3±18.6)岁，病程2～21(7.8±5.4)d，所有患者均明确诊断为真菌性角膜炎，且入组前排除其他眼科疾病，排除濒临角膜穿孔病例。随机分为观察组(n=12)、治疗组(n=12)，治疗组男4例，女8例，平均年龄(42.1±3.5)岁；对照组男5例，女7例，平均年龄(40.2±2.8)岁，组间比较无统计学意义。

1.2治疗方法 入院后对患眼表面麻醉，无菌操作下清除患眼角膜溃疡表面坏死组织，并刮取部分坏死组织送检行真菌培养，操作完毕后以0.9%氯化钠冲洗结膜囊。对照组：患眼予以15 mL:0.75g那他霉素滴眼液(由爱尔康公司生产)点眼，第1d每1h点眼1次；第2d每2h点眼1次，持续1w后，改为3h点眼1次，持续1w，出院后根据病情调整用药，共3周。治疗组：那他霉素眼液点眼(方案同对照组)基础上联合0.5mg/mL浓度的伏立康唑(voriconazole，VCZ)行患眼角膜基质内注射。若两组治疗后无明显效果或治疗期间病情加重则改为其他方式治疗。

角膜基质内注射伏立康唑方法：采用伏立康唑粉针剂(辉瑞制药有限公司生产)，200mg/支，加入400ml林格氏液稀释至0.5mg/mL(50μg/0.1mL)，1mL注射器抽取0.1mL备用。0.9%氯化钠冲洗术眼结膜囊，清除角膜溃疡表面坏死组织，将30G针头尾部1cm处弯折约60°后接1mL注射器，针尖斜面向上，刺入角膜溃疡灶基质内，病灶浅、小者在其溃疡中央部位单点注射，溃疡病灶大且深则进行周边多点注射，注射后停滞10s后拔出针头，防止药液流出。

1.3观察指标 观察并记录患眼治疗前、治疗后1d、1w、2w及3w的视力、眼压、角膜愈合及并发症情况。

1.4疗效判定 痊愈：角膜溃疡愈合，角膜荧光染色(-)，前房积脓消失；有效：角膜溃疡面积缩小>50%以上，前房积脓显著减少；无效：溃疡面积缩小<50%前房积脓无变化，角膜荧光染色呈(+)。

2 结果

2.1临床疗效比较 治疗组有效率高于对照组(P<0.05)，表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2治疗前，治疗组和对照组差别没有统计学意义，治疗后，差别有统计学意义(P<0.05)：治疗组视力大于0.5的10人，大于0.8的4人，对照组视力大于0.8的1人。见表2。

表2 两组治疗前后视力比较

2.3两组不良反应比较 治疗组1例患者在注射伏立康唑术后第1天，眼压27mmHg，予以派立噻眼液点眼2d后眼压恢复正常；1例患者(溃疡灶较大且深，多点注射)术后6h自觉术眼刺痛、流泪等症状明显，止痛对症处理后2h后缓解。对照组1例患者第1d频繁点眼时自述患眼部磨、流泪、疼痛症状明显，治疗2天后症状减轻。

3 讨论

FK大多是由曲霉菌和镰刀菌导致的感染性疾病，该病多发生于秋季农作物采收时节，其易感因素包括眼外伤、戴隐形眼镜、已有的角膜表面疾病、潜在的全身性疾病(如糖尿病)以及长期使用免疫抑制剂和抗生素[5]。研究表明[6]在所有真菌性角膜炎中，81.9%是由外伤引起的。根据印度的发病率报告，约45%患者中央角膜溃疡由真菌引起[7]。真菌能够通过多种途径进入角膜基质[8]。通常以角膜基质炎症为特征，如果治疗不及时，可能导致角膜瘢痕，最终导致失明[9]。尽管真菌性角膜炎的诊断和治疗有了新进展，但仍有15%～27%的患者需要手术治疗[10]。与细菌性和寄生虫性角膜炎相比，真菌性角膜炎患者的手术治疗数量显著增加，表明真菌性角膜炎对药物治疗的反应较差[11]。临床上通常采用那他霉素、两性霉B、伏立康唑等抗真菌药物进行治疗，抗真菌药物可通过血-眼屏障，抑制真菌细胞内麦角固醇的合成，从而改变细胞膜的结构和功能，影响真菌细胞的正常代谢，进而抑制其滋生[6]。那他霉素是FDA批准的唯一眼科药物。虽然作为指南用药，但局部给药后渗透性差，生物利用度仅为2%左右[12]，因此，不作为深部重症感染的首选药物。研究表明[13]在真菌性角膜炎或眼内炎的高危人群中，伏立康唑可作为预防药物使用。伏立康唑具备良好的渗透性和水溶性，伏立康唑基质内注射可使药物更好地渗透到病灶位置，直接杀死残留的真菌，起效更快、疗效更加显著[14-15]。本研究结果证实角膜基质内注射伏立康唑联合那他霉素眼液点眼治疗FK安全可行，疗效显著，但本研究病例数较少，关于其对致病真菌的最佳注射浓度，仍有待进一步研究。且角膜基质内注射伏立康唑手术操作简但易学、治疗费用低廉，值得临床推广应用。