甲状腺相关眼病患者黄斑中心凹下脉络膜厚度与临床活动度相关性的研究

朱妍 吴莹 蔡骐 宋愈

甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)是一种累及眼眶组织的自身免疫性炎症性疾病。在TAO中，由于炎症和亲水性糖胺聚糖的积聚，透明质酸在眼外肌、眼眶后结缔组织和脂肪组织内积累，使得这些组织体积增加，压迫眼眶淋巴和静脉通道，导致典型的软组织炎症。它的主要症状包括眼球运动功能障碍、眼球突出、眶周肿胀、角膜溃疡、眼睑退缩和视神经病变。这些将影响患者的外观，降低生活质量，严重者甚至出现精神症状。

研究表明眼眶静脉淤滞，尤其是眼上静脉(superior ophthalmic vein，SOV)的瘀滞是TAO的重要发病机制[1]。而眼球血流的主要成分是脉络膜循环，它本身占所有眼血流量的85%。脉络膜接受超过70%的进入葡萄膜结构的血流，可以获得95%的眼部血液供应。因此近期有报道脉络膜厚度与TAO的活动性有关[2]。而黄斑部脉络膜厚度(macular choroidal thickness MCT)被认为是脉络膜血流的一种可能测量指标[3]。

在上述证据的基础上，本研究旨在评估以下因素：(1)甲状腺功能正常TAO患者的黄斑中心凹下脉络膜厚度(central macular choroidal thickness，CMCT)变量；(2)CMCT与临床活动度评分(clinical activity score,CAS)之间的相关性；(3)观察糖皮质激素治疗对CMCT及伴随TAO体征的影响。本研究应用频域相干光层析成像术(spectral-domain optical coherence tomography ，SD-OCT)观察糖皮质激素静脉冲击治疗对甲状腺功能正常的活动期TAO患者的CMCT影响。

资料与方法

一、对象

前瞻性临床研究。对13例(24只眼，病程<12个月)中重度活动期TAO患者，21例(42只眼)非活动期TAO患者和23例(46只眼)健康对照者进行了研究。

这是一项在南通市第一人民医院进行的研究。研究对象数据来自2015年1月至2019年12月就诊于我院的患者及健康体检者。已获得南通市第一人民医院伦理委员会的批准，所有受试者在参与之前均提供了知情的书面同意。

内分泌科及眼科根据患者临床症状、专科检查、实验室检查以及眼眶CT或MRI，对照Bartley等[4]提出的TAO诊断标准，确诊为TAO。

排除标准如下：(1)除TAO以外的眼眶炎性疾病；(2)有过眼眶放射治疗或手术病史；(3)高度近视(屈光度>-6 D)；(4)眼球疾病手术史；(5)病程持续时间超过12个月；(6)慢性基础性疾病，如冠心病、糖尿病、高血压或肝肾疾病等。

二、方法

1.研究设计：本研究设有3个受试组：根据CAS评分，TAO患者被分为活动期(CAS≥3)及非活动期(CAS<3)。13例患有中重度活动性TAO患者为A组(n=13，24只眼)；非活动期TAO为B组(n=21，42只眼)；健康对照组为C组(n=23，46只眼)。为了消除甲状腺激素水平的影响，本研究只包括已恢复正常甲状腺功能的TAO病患，甲状腺功能控制是通过使用抗甲状腺药物丙硫氧嘧啶(PTU)150～500 mg/d。基线水平时检查3组研究对象的CAS、眼球突出度、眼压、CMCT等。A组采用甲基强的松龙静脉冲击治疗(intravenous pulse methylprednisolone treatment ,IV-PMPT)治疗，分为12周输液，前6周每周500 mg，后6周每周250 mg，1个疗程总剂量不超过8 g。在第4周、第8周和第12周多次评估受试者的上述参数的变化。

2.TAO评估:眼科检查都是由一位经验丰富的眼科医生进行。使用Mouritz等[5]提出的分类系统和欧洲Graves眼眶病研究小组(EUGOGO)[6]推荐的CAS评分方式，评价TAO患者的活动性。CAS有7个项目，每出现1个症状或体征，给患者的评分加1分：(1)自发性球后疼痛；(2)眼球运动时疼痛；(3)眼睑充血；(4)眼睑水肿；(5)结膜充血；(6)球结膜水肿；(7)泪阜或皱襞炎症。当1个患者CAS≥3时，TAO被归类为“活动期”。

3.CMCT、眼球突出度及眼压测量：研究对象均在散瞳后由同一位技师运用海德堡SD-OCT进行检查。为了避免CMCT测量中的昼夜变化，所有的测量都是在一天的同一时间进行的(08:00至09:00之间)。利用眼动跟踪系统获取图像，对于每只眼睛，以20分钟有规律的间隔重复测量3次，并记录平均值。3次测量之间的差异>5%的眼睛被排除在研究之外。CMCT被定义为：在SD-OCT切面上可见的中心凹视网膜最低点的色素上皮外边界与巩膜的高反射内表面之间的距离(图1)。使用Hertel眼球突出仪测量眼球突出度；Goldmann眼压计测量眼压。两种检查均要求测量3次，并取平均值。

图1 SD-OCT检查：黄斑区中心凹下脉络膜厚度(CMCT)

三、统计学分析方法

所有组数据均为平均值±标准差。统计分析使用的是Spss Version 22.0。性别、年龄、最佳矫正视力、眼轴采用卡方检验和方差分析显示各个指标在3组间的差异。病程不符合正态分布，采用秩和检验。组间两两比较采用LSD法，组内其余时间点和基线比较采用配对t检验。P<0.05表示组间或组内差异有统计学意义。Pearson 相关性系数表示两两参数之间存在的相关性，P<0.05表示相关性有统计学意义。

结 果

3组受试者的基线特征如表1所示。性别(P=0.323)、年龄(P=0.675)、最佳矫正视力(P=0.511)和眼轴(P=0.845)方面均没有组间差异。A组与B组之间病程差距明显(P<0.05)，符合两组所处同种疾病不同的阶段。

表1 3组受试者一般资料

CMCT在基线水平时，A组(403.96±40.73)μm与B组(317.31±29.62)μm、C组(304.26±42.26)μm比较差异有统计学意义(F=59.445，P<0.05)，而B组与C组之间差异无统计学意义(P>0.05)。在随访观察期间，B组与C组之间组内比较也无明显差异。随着A组治疗的进行，在第4周时CMCT(369.38±27.53)μm明显下降，第8周(360.08±27.37)μm、第12周(357.67±26.73)μm平缓下降，与基线相比均具有显著统计学意义(P<0.05)，见表2。A组CMCT在治疗的第4周下降趋势明显，第8周和第12周较基线水平下降，但下降幅度较第4周平缓。

表2 3组受试者第4周、8周、12周CMCT的组间比较(μm)

如表3所示，组A在通过IV-PMPT治疗后，CAS值于第4周时出现明显下降，在第8周和第12周时平稳下降，各时间段数值与基线水平有显著统计学意义(P<0.05)。

表3 3组受试者第4周、第8周、第12周CAS的组间比较

基线眼压，组A(22.81±4.20)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)与组B(15.42±2.49)mmHg、组C(15.72±2.38)mmHg存在显著统计学差异(P<0.05)，而组B与组C在整个随访观察期间无论组间或是组内均无统计学差异。治疗期间组A在第4周(18.67±3.25)mmHg、第8周(18.04±3.44)mmHg、第12周(17.92±3.40)mmHg与基线水平均存在统计学差异(P<0.05)，如表4所示。

表4 3组受试者第4周、第8周、第12周眼压的组间比较(mmHg)

3组眼球突出度在基线水平，A组(19.75±1.73)mm，B组(13.64±1.01)mm，C组(12.02±0.83)mm各组间均有显著统计学差异(P<0.05)。

而在接下来的随访过程中，B组与C组的组内并未出现统计学差异。如表5所示A组在治疗的第4周(19.71±1.71)mm与基线(19.75±1.73)mm无统计学意义，而在第8周(19.33±1.76)mm及第12周(19.21±1.84)mm眼球突出度有所下降，与基线相比存在统计学意义(P<0.05)。

表5 3组受试者第4周、第8周、第12周眼球突出度的组间比较(mm)

如表6所示，A组各时间段CMCT与CAS呈显著正相关，基线(r=0.769,P<0.05)，第4周(r=0.623,P<0.05),第8周(r=0.595,P<0.05)，第12周(r=0.497，P<0.05)，且在基线水平具有更为显著的相关性。

表6 组A各时间段CAS与CMCT间的相关性分析

讨 论

TAO患者眼眶组织的血管周围区域有巨噬细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞以及各种炎症因子浸润；眼眶脂肪组织和直肌的反应可以通过干扰眼眶血液循环间接影响脉络膜血管网[7]。而血管内、外炎症因子引起的血管通透性增加和血管扩张同样可以解释脉络膜厚度的增加[8]。

我们推测影响活动期TAO患者CMCT厚度的因素主要有3点：(1)眼眶局部组织及血管内炎症因子对脉络膜组织的影响；(2)活动性TAO期间眼动脉及视网膜中央动脉血流速度及阻力增高[9]；(3)SOV瘀滞或返流[10]。

本研究表明TAO患者CMCT与CAS存在相关性；活动期CMCT明显高于非活动期及健康对照组，而非活动期与健康对照组间不存在统计学差异。Zkan[11]的研究也证实了这一发现。Monteiro等[12]对非活动期中重度TAO患者行眼眶减压术，彩色多普勒超声检测发现术后SOV的压力较术前明显减少;Perez-Lopez[13]发现非活动期中重度TAO患者的眼动脉和视网膜中央动脉的阻力指数高于正常，在减压手术后下降。ALP等[14]推测眼眶炎症是血流动力学改变的主要原因，也是影响脉络膜厚度的决定性因素。我们认为炎症对于脉络膜厚度的影响起到决定性的作用，而眼动脉充血和SOV淤血可能是一个辅助作用，或是存在一个阈值。炎症是身体对有害刺激的一种反应，炎症过程促进了相关区域的血液供应、细胞成分和化学环境的改变，对于脉络膜厚度的主要影响还是眼眶的炎症。

欧洲甲状腺相关眼病小组(EUGOGO)推荐IV-PMPT作为为中、重度活动期TAO的一线治疗[15]。Akarsu[16]在对33例活动期TAO患者进行IV-PMPT治疗，患者在治疗1个月时CAS评分较基线时显著下降(P<0.001)。我们在IV-PMPT治疗的第4周也发现CAS评分明显下降，并在之后的随访中保持平稳下降趋势。

组A在IV-PMPT治疗后12周，CAS评分可下降至3分以下，CMCT也随之下降，两者仍与组B和组C存在差异，可能的原因：(1)本研究随访的时间较短，炎症及血流变化对CMCT的影响还未消退，我们需要继续观察病情的变化；(2)3个月的治疗周期后，炎症得到压制但未完全控制，需要继续激素或辅助其他方案的治疗。而往往这个时期，我们会因为CAS评分小于3分及患者自身主诉的缓解而停止治疗、放松警惕，出现病情的反复。在这个时期，我们作为眼科医师更要密切观察病情，加强随访，及时给与干预措施。SD-OCT检查可以方便测量CMCT，能够为我们提供定量参数，联合CAS及CT检查指导制定合理的治疗计划。此外，它具有安全、经济等优点，方便门诊随访。

我们研究发现眼球突出度3组均有明显的差异，活动期TAO突出度更高，但在IV-PMPT治疗后突出度较基线水平还是有所下降与非活动期及健康对照组相比仍然存在统计学差异。Wiersinga等[17]发现在TAO的早期阶段，眼外肌体积的增加更为突出，而脂肪体积的增加发生在TAO的后期。Higashiyama[18]在IV-PMPT治疗活动期TAO患者后，发现眼眶脂肪组织体积无明显变化，而眼外肌总量减少。对于眼球突出度的影响脂肪体积的增大强于眼外肌的作用，但对于激素治疗，眼外肌的反应较前者更快速。

据报道甲状腺功能亢进是影响IV-PMPT疗效的独立因素[19]，同时甲状腺功能亢进增加心输出量、收缩压和心率，降低全身血管阻力和舒张压[20，21]。几个器官的血流动力学可能会改变，包括眼睛的血流动力学[22]。为了避免甲状腺功能亢进症的全身性影响，我们选择在甲状腺功能正常时期进行了眼科评估，这对本次研究是有利的，消除了可能因不同程度的甲状腺功能亢进而出现的任何组间差异。

既往报告分析了脉络膜厚度与年龄、性别、眼压、眼轴、放射性碘治疗之间的关系。在我们的研究中，受试者的年龄、眼轴(排除高度近视)相似，没有使用放射性碘治疗，男性/女性比例在3组研究群体中无统计学差异。而对于眼压，近期Lin[23]研究团队发现高眼压患者黄斑及视乳头周围的脉络膜厚度与正常人相比无显著统计学差异。

综上所述，我们的结果可以推断出以下几点：(1)活动期TAO患者CMCT增高；(2)活动期TAO患者的CMCT与CAS评分存在相关性，它可以与CAS联合，作为疾病活动和炎症存在的定量评判方式；(3)非活动期TAO患者CMCT与健康对照者之间没有差别；(4)IV-PMPT治疗可以有效降低活动期TAO患者CMCT。