NCCN癌症相关性静脉血栓栓塞症防治指南（2020版）解读

戴婷婷，尹桃，黄琪，唐勇军，贺爱兰，黄建华

（中南大学湘雅医院1.药学部2.呼吸与危重症科3.护理部4.血管外科，湖南长沙410008）

癌症患者因处于高凝状态和其它原因而面临较高的静脉血栓栓塞性疾病（venous thromboembolic disease，VTE）风险，多达10%的癌症患者会出现临床明显的VTE[1-3]。尸检病例系列研究报道显示，VTE 是癌症患者死亡的第二大病因，仅次于因癌症死亡，因此对癌症患者进行血栓的防治尤为重要[4-7]。2020年NCCN 发布了癌症患者VTE 的防治指南[8]，该指南在2019 版指南的基础上进行了更新[9]。新版指南主要包含了4 个方面的内容：VTE 的预防、VTE 的检查和治疗、围术期VTE 的防治管理、肝素诱导的血小板减少症。由于新版指南内容较多，临床医生难以有足够的时间对指南原文一一细读，故本文结合临床实际问题重点对指南更新内容进行解读，以期医务工作者能更好地结合指南来开展癌症患者VTE 的防治工作。

1 2020版指南主要更新点

对比2019 版NCCN 癌症患者VTE 防治指南，2020 版指南总共有81 处进行了更新和修订，包括某些条目顺序的调整、表格名称的修改以及参考文献的更新等，由于本文篇幅有限，因此仅将重要的更新点进行阐述。

对于住院患者VTE 预防的风险评估，增加了一条脚注：建议对所有住院癌症患者进行VTE 预防，并且只要没有抗凝药物使用禁忌，均建议使用抗凝药物预防VTE。这是因为虽然目前有许多风险评估的模型，但是这些模型均未被前瞻性的临床试验进行验证，因此无法明确这些风险评估模型的准确性，同时由于癌症患者较高的VTE 发生率和病死率，因此2020年NCCN 指南建议对于所有癌症住院患者进行VTE 预防以减少VTE 的发生。根据新版指南推荐，对于所有确诊癌症的住院患者，临床医生可采取相应的VTE 预防措施。

对于抗凝药物的禁忌证，2020 版指南将其拆分两部分，分别为“预防性抗凝禁忌证”和“治疗性抗凝禁忌证”。预防性抗凝对比治疗性抗凝多了两条禁忌证：血小板减少症（血小板＜30 000～50 000/mcL）、潜在出血的凝血功能障碍（排除使用红斑狼疮抑制剂/抗凝剂之外的异常PT、aPTT）或者由于缺乏治疗导致已知的凝血障碍（如血友病、血管性血友病），这两条内容在治疗性抗凝中列为相对禁忌。基于新版指南的推荐，对于血小板减少症（血小板＜30 000～50 000/mcL）的患者，临床医生应注意不能使用药物进行预防性抗凝，而可以酌情进行治疗性抗凝。

2020 版NCCN 指南不仅仅在抗凝治疗方案方面做出了比较大的变化，在总原则方面也有变化，新的原则如下：对于抗凝治疗的持续时间，新版指南推荐抗凝治疗的时间至少为3 个月或者贯穿整个患癌期间/抗癌治疗期间；对于非导管相关的深静脉血栓或肺栓塞，如果癌症处于活动期/治疗期，或复发的危险因素持续存在，推荐无限期抗凝；对于导管相关的血栓形成，只要导管在位就要进行抗凝；此外，医务人员应持续与患者讨论抗凝的风险/获益，以确定适当的治疗持续时间。新版指南还建议在首次抗凝治疗后，前14 d 至少2～3 d检测1 次血红蛋白、血细胞比容和血小板计数，以后每2 周复查1 次或根据临床指征进行检测。对于治疗性抗凝的患者，直接口服抗凝药物（包括阿哌沙班、利伐沙班等）从可接受的替代方案成为了无胃部或胃食管病变患者的首选方案。基于新版指南的推荐，临床医生应注意癌症患者的抗凝治疗疗程应区别于非癌症患者，在抗凝治疗过程中应注意监测患者的血常规。

对于抗凝药物的出血处理，新指南删除了3 因子的凝血酶原复合物，增加了一种新的药物“andexanet alfa”用于解救Xa 因子抑制剂的出血。将达比加群的逆转药物idarucizumab 的剂量由5 g 单次给药改为了2.5 g 连续2 个剂量给药。对于利伐沙班和阿哌沙班的出血，指南删除了使用重组人VII 因子进行解救。

对于肝素诱导的血小板减少症（heparininduced thrombocytopenia，HIT），增加了一条脚注：对于没有治疗性抗凝治疗指征的患者，如果有高出血风险和中度的HIT 风险，在等待初步测试结果的同时，可以考虑使用预防性剂量的非肝素抗凝药物。确诊HIT 的患者增加了补充建议，对于肝肾患者功能正常也没有其他禁忌证的HIT 患者，可将DOACs 作为首选，其次也可以选择磺达肝癸钠和华法林进行抗凝治疗。对于接受肾脏替代治疗或肝/肾功能衰竭的HIT 患者，可考虑使用用阿加曲班进行抗凝治疗。

2 癌症患者VTE的预防

对于癌症患者VTE 的预防，2020 版指南重点阐述了住院、出院或门诊、多发性骨髓瘤患者的VTE 风险评估和预防方法。

2.1 住院癌症患者VTE预防

指南建议只要患者没有预防性抗凝的禁忌证，建议对所有诊断为活动性癌症或者临床怀疑癌症的住院患者进行预防性抗凝治疗。VTE 预防性抗凝的禁忌证包括：活动性出血、血小板减少症（血小板＜30～50×109/L）、潜在出血性凝血功能障碍或已知无替代疗法的出血疾病（如血友病、血管性血友病）、轴索导管留置、轴索麻醉/腰椎穿刺、介入性脊柱及疼痛治疗。同时指南也鼓励医师评估VTE 的危险因素、预防VTE 的风险和获益以及患者依从性的重要性。

对于机械预防方法，指南建议选择间歇充气加压泵（intermittent pneumatic compression，IPC）而不是梯度压力弹力袜（graduated compression stockings，GCS），这是因为与GCS 相比，IPC 显著减少了深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT），并且皮肤相关的并发症更少。此外，新指南不建议在危重患者联合使用机械措施预防VTE，这是因为随机试验的结果表明，在危重患者中使用药物预防的同时联用机械预防可能不会降低DVT 的发生率。癌症住院患者的VTE 预防方法见图1。

图1 癌症住院患者VTE预防Figure 1 VTE prophylaxis in cancer inpatients

2.2 出院/门诊癌症患者VTE预防

门诊患者仍有较高的VTE 风险[10-11]，新指南强调应尽早识别可能受益于门诊血栓预防的癌症患者。对于内科门诊患者，指南建议基于Khorana 评分进行VTE 风险评估，决定是否使用口服抗凝药物预防。Khorana 预测模型最初于2007年发展并进行验证，近几年在肿瘤患者中应用较为广泛，对肿瘤患者有较高的特异性[12]。对于外科肿瘤患者，若为高危腹部或盆腔手术，则出院后应预防4 周。出院/门诊癌症患者的VTE 预防方法见图2。

图2 出院/门诊癌症患者的VTE预防方法注：1）高危腹部或盆腔手术患者包括胃肠道恶性肿瘤手术、既往VTE史、麻醉时间超过2 h、卧床≥4 d、晚期肿瘤及年龄＞60岁的患者Figure 2 Prevention of VTE in discharged/outpatient cancer patientsNote: 1)High-risk patients undergoing abdominal or pelvic surgery including those with surgery for gastrointestinal malignancy,previous history of VTE,anesthesia time longer than 2 h,bedridden status ≥4 d,cancer at advanced stage and age ＞60 years old

2.3 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者的VTE风险评估和预防

MM 有着较高的静脉血栓事件风险[13-15]，至少有10% 的患者在自然病程中会发生静脉血栓事件[16]。使用免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺或泊马度胺）联合其他药物（如糖皮质激素、多柔比星或重组人红细胞生成素）的MM 患者中，VTE发生率超过20%，而采取VTE 预防治疗时，VTE 发生率可降至10%以下[17]。因此对于接受免疫调节药物的MM 患者，指南建议根据国际骨髓瘤工作组公布的风险评估模型制定预防策略[18-19]。接受免疫调节药物的MM 患者的VTE 预防见图3。

图3 接受免疫调节药物的MM患者的VTE预防Figure 3 VTE prophylaxis in MM patients receiving immunomodulatory agents

3 癌症患者VTE的治疗

对于癌症患者VTE 的治疗，2020 版指南阐述了急性浅表静脉血栓、急性深静脉血栓DVT、急性肺栓塞、内脏静脉血栓形成、化疗引起的血小板减少症患者等的抗栓治疗方法。

3.1 急性浅表静脉血栓（superficial vein thrombosis，SVT）治疗

由于SVT 可能会进展到深静脉系统，形成深静脉血栓（Deep Vein Thrombosis，DVT），甚至引起肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[20]。恶性肿瘤患者多处于血液高凝状态，血栓更容易进展，因此对于SVT 的早期发现和治疗不容忽视[21-22]。对于外周导管相关的SVT，指南建议取出置管，并根据患者血栓部位决定是否抗凝及疗程。SVT 的检查和治疗方法如图4。

图4 急性SVT的检查和治疗方法Figure 4 Examination and treatment of acute SVT

3.2 急性DVT治疗

癌症患者的VTE 复发率高于一般情况且抗凝治疗时的出血风险更高，因此其VTE 治疗更为复杂[23]。总体而言，用于癌症患者和非癌症患者的初始抗凝和长期抗凝方案都相似。这些初始抗凝药包括低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）和普通肝素，长期抗凝药包括LMWH、维生素K 拮抗剂以及直接口服抗凝药。癌症患者急性DVT 治疗方法见图5。

图5 癌症患者急性DVT的治疗方法Figure 5 Treatment of acute DVT in cancer patients

3.3 急性PE的治疗

癌症患者PE 未治疗的病死率为30%，通常是由于复发性栓塞[24-25]。癌症患者急性PE 的治疗方法和非癌症患者类似，具体见图6。

图6 癌症患者急性PE的治疗方法Figure 6 Treatment of acute PE in cancer patients

3.4 内脏静脉血栓形成（splanchnic vein thrombosis，SPVT）治疗

SPVT 患者的治疗措施包括使用抗凝药物、导管溶栓、手术分流或肠切除术以及其他的治疗措施，包括使用β 受体阻滞剂等[26]。治疗方法取决于患者血栓的程度和位置，是否存在肠梗阻、门脉高压的急性症状。抗凝治疗作为SPVT 的初始和长期治疗的益处已被多项研究证实[27-28]。在没有抗凝禁忌证的情况下应尽早启动抗凝治疗，抗凝治疗的疗程至少为6 个月。对于活动性癌症、特发性血栓形成患者NCCN 专家组建议终身抗凝。癌症患者SPVT 的治疗方法如图7。

图7 癌症患者SPVT的治疗注：1）导管溶栓需注意患者是否有溶栓禁忌证；2）经颈静脉肝内门腔静脉分流术（TIPS）Figure 7 Treatment of SPVT in cancer patientsNote:1)Paying attention to whether the patient has contraindications to thrombolytic therapy;2)Transjugular intrahepatic portosystemic shunt(TⅠPS)

3.5 化疗引起的血小板减少症患者的抗凝治疗

因为化疗的缘故，血小板减少症在癌症患者中比较常见，超过75%的患者血小板计数＜50×109/L[29]。由于血小板减少会增加患者出血风险，因此当需要抗凝治疗时，临床决策会比较棘手[30]。2020 版NCCN 指南推荐根据患者血小板计数的情况来决定抗凝药物的治疗剂量大小[31]（表1）。

表1 依诺肝素用于血小板减少症患者的治疗用剂量选择Table 1 Dose selection of enoxaparin for the treatment of thrombocytopenia

4 结语

2020 版NCCN 指南对癌症患者VTE 的预防、治疗、围术期管理、肝素诱导的血小板减少症共4 大方面的内容提供了详尽的建议，为癌症患者VTE的防治工作提供了非常有意义和较高临床实用价值的指导。由于本文篇幅有限，且指南对于癌症患者围术期管理及肝素诱导的血小板减少症的推荐与非癌症患者类似，因此本文未对这两方面的内容进行详尽解读。由于相关临床证据有限，因此目前该指南还未给出针对癌症住院患者VTE 的风险评估量表，因此仍需要开展更多临床研究来验证NCCN 推荐的住院患者VTE 预防方法的准确性。本文结合临床实际问题，对2020 版NCCN 指南进行解读，以期相关医务人员者能依据指南更好地开展癌症患者VTE 防治工作。