真实世界研究助力我国基本药物制度改革

李卓阳，吴玉高，张晨曦，雷红涛，方 菁

(昆明医科大学健康研究所，昆明 650500)

实施基本药物制度是党中央、国务院在卫生健康领域作出的重要战略部署，是深化医药卫生体制改革、强化基本公共卫生服务的重要举措。为改变1982年以来只有基本药物目录、没有基本药物制度的状况，我国于2009年开始建立基本药物制度，并不断发展至今，实现了省级招标采购、零差率销售，完善了药物从研发、生产、流通到使用等多环节的制度安排。随着经济社会的发展和医疗改革的不断深化，我国基本药物制度暴露出基本药物无法完全适应临床基本用药需求、基本药物仿制品种与原研品种质量疗效差异显著、保障供应机制不健全等缺陷[1]。2020年，国家药品监督管理局颁布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》，鼓励应用真实世界数据(real-world data，RWD)研发与评价药物，强调RWD在我国药物监管决策中的重要地位。该文件对解决基本药物制度的现存问题具有重要导向作用。本文通过总结现阶段真实世界研究(real-world study，RWS)在我国基本药物制度改革中的应用，进一步分析其如何加快推动我国基本药物制度改革。

1 RWS的定义及现状

1.1 概念及发展

RWS产生于新药研发和医疗器械Ⅲ期临床试验中。在现有研究方法不足以解决某些临床诊疗和医疗管理相关决策问题的情况下，考虑建立一种更接近临床真实条件的方法体系，收集与研究对象健康状况、诊疗及保健有关的RWD，经过清洗、整理、分析，获得药物的使用情况、潜在获益或风险的临床证据，即真实世界证据(real-world evidence，RWE)[2]，以回答传统Ⅲ期临床试验无法解释的科学问题，如研发药物的实际治疗效果以及同类药物不同产品间的比较效果等。随着对RWS认识的加深，其运用也得到了进一步扩展。评估患者健康状况和疾病诊疗过程、评估防治结局、评估患者预后以及预测、支持医疗政策制定是RWS目前主要解决的4类问题[3]。

1.2 国外应用RWS现况

对于使用RWD对医疗产品进行评价，多个国家已经积累了丰富的实践经验。2016年12月，美国通过了《21世纪治愈法案》，支持美国食品药品监督管理局开展研究并使用RWE支持药物和医疗器械等医疗产品的监管决策，以推动医药产品开发[4]。2013年，欧洲药品管理局参加了GetReal Initiative项目[5]，意在开发收集RWD和有效综合RWE的新方法，以更早地将其运用于药物研发和医疗管理决策过程中。在国际人用药品注册技术要求协调会上，日本药品和医疗器械管理局提出了真实世界技术要求新议题，以高效利用RWD促进上市后药物流行病学研究[6]。

2 RWS在我国基本药物制度中的应用

作为医药卫生体制中的重要组成部分，我国的基本药物制度需要不断改革发展。当前我国基本药物制度在实施过程中仍暴露出较多缺陷，如临床基本用药需求与基本药物配备不完全适应、缺乏基本药物使用激励机制、仿制药与原研药质量和疗效存在差距、药品供应保障机制还不健全等，亟需顺应国情，完善顶层制度设计，推动相关政策出台[7]。

我国目前已开始使用RWE支持药物监管决策。2020年，国家药品监督管理局先后发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》和《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行)》，强调了RWD在药物监管决策中的适用范围和地位，并厘清了药物研发和监管决策中RWE的相关定义，鼓励探究RWD的评价原则，通过收集RWD和评估适用性，为医药产品制造商和药物监管部门应用RWD进行药物监管决策提供参考。近几年，我国学者通过对RWD的收集与治理，利用倾向性评分、工具变量法等统计学方法控制混杂因素，严格按照科学的程序分析RWD[8-9]，获得了国内部分药物的使用情况、潜在获益或风险的更为可靠的临床证据，为基本药物决策监管提供了科学依据。图1和图2分别显示了倾向性评分法和工具变量法在真实世界药物疗效评估中的应用程序。

图1 倾向性评分法在RWS中的应用

图2 工具变量法在RWS中的应用

2.1 RWS为基本药物遴选提供了更多科学的证据

基本药物目录作为基本药物制度的核心环节，其品种数量的选择、类别结构的设置都与基本药物制度的实施效果紧密相关。基本药物遴选程序为：确定目标疾病及其备选药物、针对备选药物开展证据评价、根据评价结果撰写专家推荐意见，多方论证后由专家委员会审定。其中，证据评价主要指评价药物有效性、安全性、成本、成本-效果等几个方面的证据[10]。我国于1982年颁布了第一版《国家基本药物目录》，并于2002年修订时开始将循证评价与决策应用于药物遴选过程中，主要采用全国范围的专家循证评价、课题方式的系统循证评价和专职队伍的重点循证评价等方法[11]。2018年我国基本药物目录第九版调整完成，其中包含西药417种、中药268种，循证医学原理和延伸方法应用为药物品种的调入和调出、药物疗效和安全性以及经济性提供了证据支持[12]。近几年，有学者沿着循证医学的思路，设计基于真实世界的实效性随机对照试验(pragmatic randomized controlled trial，pRCT)和建立患者登记数据库，对新上市药品开展早期疗效评价、对上市后药品开展实际使用效果或相对效果研究、分析常见的不良反应发生情况[13]，以评价药物的临床诊疗效果，为基本药物的遴选提供新的研究思路。成冯镜茗等以血栓弹力图的检测作为客观评价指标，验证注射用丹参多酚酸盐与阿司匹林联用治疗冠心病心绞痛的疗效，结果表明两药联用可进一步加强治疗效果[14]。董珍宇等追踪监测应用松龄血脉康胶囊的原发性高血压患者，比较分析其用药后2周、4周、6周和8周的舒张压，得出松龄血脉康胶囊能够有效控制舒张压、提高血压达标率，具有良好的治疗效果[15]。这些基于RWD分析不同药物诊疗效果的研究为遴选规范有效的基本药物提供了有力的科学依据。表1总结了RWS中的pRCT与建立患者登记数据库这2种药物疗效评价方法的目的、特点、适用情况，优缺点等[16-17]。

表1 2种RWD研究方法在药物评价中的应用比较

2.2 RWS促进监测基本药物配备情况

目前RWS在基本药物配备方面的应用主要体现在运用各级医院信息系统监测基本药物采购配备金额和品种数量，通过纵向和横向数据分析，判断各级医疗机构是否按照要求配备基本药物，为合理考核基本药物配备情况提供清晰明确的奖惩依据。马洁等通过医院信息系统调取2012～2015年期间南京市31家不同类型的二、三级医疗卫生机构的药物采购数据，分析不同年份各级医疗卫生机构基本药物采购金额占药物采购总额的比例、基本药物配备品种数量占药物总品种数比重，结果表明多数医疗卫生机构达不到原江苏省卫生和计划生育委员会的基本药物配备要求，且医疗卫生机构类型、等级等因素会对基本药物配备产生影响[18]。该研究有助于监督各级医疗机构科学合理合规地配备基本药物，并为合理制定各级医疗机构基本药物配备奖惩机制提供了参考依据。

2.3 RWS提升基本药物质量监管水平，有利于开发已上市药品的新用途

我国药品监管机构日益重视RWS在药品和医疗器械监管领域的应用，致力于推动RWS为新药注册上市提供有效性和安全性的证据、为已上市药品说明书变更和药品上市后再评价提供证据。目前已有学者基于回顾性RWD，运用Meta分析和推荐分级的评估、制订与评价(grade of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE质量评价)，进一步探索和证实新上市药品的新适应症，为发现、鉴别和申请新适应症提供重要支撑证据[19]。边妍等通过检索收集2008年1～3月期间硫酸氢氯吡格雷片仿制药与原研药对比研究的文献并进行统计分析，结果表明硫酸氢氯吡格雷片仿制药与原研药的疗效、安全性相当，且仿制药具有明显经济学优势[20]。

2.4 RWS推动中医药研究和疗效评价

RWS在一定程度上可以推动名老中医经验方、中药医疗机构院内制剂的人用经验总结与临床研发。在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，尝试将RWS与随机临床对照试验相结合，探索临床研发的新路径。中国中医科学院建成了国内首个科研用医疗电子数据库，收集电子病历400余万份，并对临床用药的安全性和有效性进行了研究，对真实世界用药特征进行了分析[21]；建设了中医药大数据中心和临床数据共享系统，建立了6000余种临床疾病模板库，形成了中医药数据标准和共享管理，搭建了具有中医药特色的健康云平台[22]，推动了中医药的合理使用和质量监管。

3 展望

3.1 RWS在基本药物目录遴选中的应用前景

我国基本医疗卫生需求和基本医疗保障水平的变化，是基本药物目录中药物品种和数量增减的依据之一。当前我国已有学者基于真实世界单病种定额付费对于医院药品、治疗等费用和医疗服务质量等的影响开展研究，但缺乏对于基本药物使用品种和数量等方面的研究。医疗卫生服务需求与基本医疗保障水平相互影响、相互作用[23]，应用RWS分析不同医保支付方式对基本药物需求和使用的影响，可以为基本药物目录的合理遴选提供科学依据。

3.2 RWS在基本药物生产供应保障中的应用前景

药物生产成本增加、国家基本药物指导价格过低和市场需求不足是基本药物生产力不足的主要原因。基于药物经济学原理和药物需求，合理定价是解决这一问题的最佳方法[24]。目前我国基本药物招标采购采用“双信封”制度，在招标前将经济技术标书和商务标书分别装入两个信封，首先对经济技术标开标，入围者参与商务标评标，投标价低者中标。通过对RWD的收集和清理，快速准确掌握原料药的价格及变动趋势，并利用相关分析方法，促进完善“双信封”评价体系，从而推动基本药物合理制定最高限价和最终定价，以吸引和鼓励药物生产企业提高短缺基本药物的生产供应。此外，当前我国短缺药品信息直报系统中的信息相对滞后，供给双方“信息不对称”，导致基本药物供应不及时。基于真实世界建立国家短缺药品多源信息采集平台迫在眉睫，以便跟踪监测原料药货源、企业库存和市场交易行为等情况，综合研判潜在短缺因素和趋势，尽早发现短缺风险，针对不同短缺原因分类应对。当前已有学者将RWS运用于“4+7”集采药品政策实施中，通过分析不同省份间集采药品的医院使用情况、寻找集采药品用量与采购金额的关系，为集采药品采购价格和品种选择提供科学依据，促进医疗机构制定合理的采购计划，更好地满足人民群众的医疗需求[24]。但目前尚未形成统一高效的药品管理平台和短缺药物多源信息采集平台，可以依据中国真实世界数据与研究联盟(China REal world data and studies Alliance，ChinaREAL)工作组制定的基于真实世界观察性研究数据库建立指南，充分考虑所建平台的目的和影响因素，合理设计并形成有效的信息共享和预警监测平台。

3.3 RWS在基本药物使用中的应用前景

国务院办公厅发布的《关于完善国家基本药物制度的意见》中指出，要把加强基本药物临床使用监测和绩效评估作为促进医疗机构优先使用基本药物的措施[1]。监测基本药物临床使用需要加快建立健全基于真实世界的国家级和省级药品使用监测平台和全面立体的监测网络体系。基于注册登记患者和药物使用人群信息，采用RWD分析方法对不同个案使用基本药物数量、用药频次、痊愈与否等信息清洗处理，以开展基本药物临床综合评价，指导临床安全合理用药。

4 结语

RWS在我国基本药物上市前评价与监管中的应用仍处于早期探索阶段。如何运用不同类别的RWD和由不同研究设计中获得的RWE来评估药物的临床价值、推动政策的科学制定，还有待进一步研究[25]。ChinaREAL依据我国实际情况制定了相关技术规范，学者可基于此开展研究，以促进中国RWE的生产与应用。目前，我国RWS在基本药物制度中的应用主要集中在基本药物目录遴选和不良药物反应监测两个方面，也有部分研究基于RWD分析基本医疗保险按病种付费政策对住院总费用、住院天数和个人负担的影响，但对于基本药物使用鲜有研究报道。未来可以加强RWS在基本药物制度、医疗保障制度和分级诊疗制度之间关系研究中的应用，促进三者联动发挥作用。同时，针对基本药物生产供应和配备使用，可以基于RWD建立多源多环节信息监测平台，以促进基本药物制度的实施，使我国基本药物制度政策更加完善。