飞秒激光辅助白内障手术后干眼的危险因素分析△

许 荣 赵少贞 曾庆延 谌 丹 常晓可

飞秒激光辅助白内障手术(FLACS)是目前最安全而精准的内眼手术之一，但是中老年患者本身眼表结构和功能更加脆弱，加上飞秒激光时接口对眼表的影响，手术时间也比传统白内障超声乳化手术延长，因此手术后干眼的发生率较高[1-2]。如果眼科医师术前未识别高危人群并开展医疗保健认知教育，术中未高度重视及维护眼表微环境，术后未及时诊断和治疗干眼，则后期治疗的难度增大、周期延长、依从性降低，可能会严重影响患者术后的视觉生活质量及满意度。目前，对于FLACS术后干眼的研究较多，但很少有研究去分析FLACS术后干眼的相关危险因素和发病率。因此，本研究通过对行FLACS的患者进行回顾性队列研究，分析可能引起或加重疾病进展的因素与FLACS术后干眼之间的关系，以利于临床实践中对患者进行评估与治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性队列研究。对2015年1月至2018年12月在武汉爱尔眼科汉口医院行FLACS患者进行回顾性临床分析。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则，经我院伦理委员会批准。

1.1.1 纳入标准本研究中患者均为年龄相关性白内障并行FLACS患者。双眼手术患者只纳入首次手术眼,并且双眼手术间隔1个月以避免双眼干眼症状相互的干扰作用。

1.1.2 排除标准(1)术前已经被诊断为干眼的患者，根据《干眼临床诊疗专家共识(2013)》[3]中诊断标准进行诊断；(2)存在睑内翻倒睫、上睑下垂、眼睑闭合不全、泪道疾病等影响泪液动力学或泪膜正常功能的眼表疾病；(3)合并眼部相关疾病史，如葡萄膜炎、青光眼、过敏性结膜炎、睑缘炎、感染性眼病、甲状腺相关眼病等；(4)FLACS禁忌证；(5)全身系统性疾病等[1,4-5]；(6)眼部化学伤或热烧伤；(7)近6个月内有下列药物使用史：抗组胺滴眼液、利尿剂、处方类安眠药、镇静剂、口服避孕药、治疗十二指肠溃疡或其他消化系统疾病的药物；(8)术中、术后出现除了高眼压以外的并发症；(9)随访时间不足3个月，未完成所有相关检查者；(10)不能明确提供疾病的诊断信息者。

1.2 方法

1.2.1 样本含量计算研究中样本量大小计算方法如下：假设结果误差范围在5%之内，“p”为估计的FLACS术后干眼患病率，n为样本量，计算研究样本量公式为：n=p×(1-p)(1.96/0.05)2。假设最坏的情况p=0.5,本研究所需要的最小样本量为385[6]。本研究行FLACS的1566例患者中最后符合入组条件的共416例(416眼)。

1.2.2 指标选取术前统计指标包括既往健康状况(系统性疾病的诊断必须经三甲医院相关专科确诊方可纳入，疑似病例排除在本研究之外)、眼部外伤及手术史、药物过敏史、长期服药史以及角膜接触镜配戴史(以最近1年配戴为准)。生活饮食习惯：吸烟史[7](现在每周至少有4 d吸烟，且持续至少5年)、饮酒史(现在每周至少有4 d饮酒，且持续至少5年)。

1.2.3 观察指标所有患者术前进行裸眼视力、矫正视力、裂隙灯显微镜检查(包括睑缘形态)、非接触式眼压测量、光学相干断层扫描(OCT)检查、角膜内皮细胞计数、Tomy OA2000光学生物测量仪、散瞳后间接检眼镜检查眼底等常规白内障术前检查。并进行干眼相关检查，包括泪液分泌试验(SIt)、浸润式泪膜破裂时间(TBUT)、角膜荧光素染色评分(CFS)、眼表综合分析仪评估睑板腺缺失面积。常规白内障术前检查完成后进行眼表负荷试验(OSST)[8]，术中记录：累计负压吸引时间、累积释放能量(CDE)、是否联合穿透性飞秒激光角膜切开术(FSAK)、切口类型(飞秒激光辅助透明角膜隧道切口或手工制备透明角膜隧道切口)、总手术时间、并发症情况。术后7 d、30 d、90 d常规复查。以术后7 d 符合我国干眼诊断标准认定为FLACS术源性干眼，计算其干眼发生率。

1.2.4 手术方法及手术前后治疗术前1 d所有患者均使用5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液和1 g·L-1双氯芬酸钠滴眼液滴术眼，均为每天4次。手术均在4 g·L-1盐酸奥布卡因行眼表面麻醉下进行，每10 min滴眼一次，连续3次。由同一经验丰富的医师完成手术。术前坐位裂隙灯下标记0°和180°。FSAK深度为90%，直径为8.5 mm。无论是飞秒激光辅助还是专用手术刀，均在120°制备宽2.2 mm隧道式透明角膜切口，20°位置制备宽1.2 mm侧切口。

具体手术步骤如下：患者表面麻醉后平卧位，开睑器开睑，采用2.24版本SoftFitTM接口LenSx眼科激光手术系统启动负压吸引固定眼球，前节OCT设备扫描眼前节结构，按照预设参数用激光切开前囊膜、预劈核、制作阶梯状颞侧透明角膜切口、侧切口，部分患者加穿透性角膜松解切口，激光发射完成后解除负压，移除负压吸引环，移动手术床准备常规超声乳化白内障吸除术的消毒和铺巾。使用50 g·L-1聚维酮碘溶液冲洗结膜囊后用BSS冲洗。切口制备完成后，前房注入黏弹剂，撕囊镊取出切开的前囊膜，采用CENTURION超声乳化仪(美国Alcon公司)和主动液流系统吸除晶状体核块及皮质，晶状体囊袋内植入折叠式后房型人工晶状体，吸除黏弹剂，水密切口，术毕。术后用妥布霉素地塞米松滴眼液滴术眼，每天4次，每周减量1次；使用至术后1个月。

2 结果

2.1 一般结果416例患者中男184例(44.23%)、女232例(55.77%)，年龄 (63.69±11.06)岁。术后7 d新诊断为干眼84例，干眼发生率为20.19%；术后30 d干眼患者45例，干眼发生率为10.82%；术后90 d干眼患者8例，干眼发生率为1.92%。患者手术时间为(15.48±2.05)min，负压吸引时间为(131.26±23.30)s。联合FSAK共23例(5.53%)，术后高眼压持续超过24 h者11例(2.64%)，术前合并睑板腺功能障碍者103例(24.76%)；有既往眼部手术史24例，其中角膜屈光手术9例，眼睑成形术5例，上睑下垂矫正术2例，翼状胬肉切除术5例，小梁切除术3例。

2.2 术后7 d干眼患者与非干眼患者危险因素比较以FLACS术后7 d是否发生干眼对患者危险因素进行比较，结果见表1。由表1可见，除年龄、吸烟史、甲状腺疾病、配戴角膜接触镜、翼状胬肉、飞秒激光辅助切口、术后高眼压症外，其他指标差异均有统计学意义(均为P<0.05)。

表1 术后7 d干眼与非干眼患者危险因素的比较

2.3 术后干眼发生的单因素分析单因素分析结果显示，与FLACS术后干眼有关的因素主要有性别、饮酒史、2型糖尿病、类风湿性关节炎、睑板腺功能障碍、既往眼部手术史、OSST阳性、总手术时间、负压吸引时间、CDE、联合FSAK(均为P<0.05)(表2)。

表2 单因素分析术后7 d干眼发生的相关因素

2.4 多因素logistic回归分析FLACS术后干眼的危险因素对筛选出的相关因素进行二分类logistic回归分析，设定α=0.05，剔除标准为0.10，采用后退法将相关因素引入模型分析回归系数，回归系数假设检验采用Waldχ2检验。多因素logistic回归分析结果显示，女性、饮酒史、2型糖尿病、睑板腺功能障碍、既往眼部手术史、配戴角膜接触镜、CDE高以及负压吸引时间长均是FLACS术后干眼的危险因素(均为P<0.05)(表3)。

表3 术后干眼的logistic回归分析

3 讨论

超声乳化白内障吸除术是当今世界范围内主流的白内障手术方式，FLACS是常规超声乳化白内障手术的进一步发展。选择该术式的患者对术后的视觉质量、恢复速度、舒适程度等都提出了更高的要求。然而，白内障手术会导致干眼的发生或原有干眼的加重；患者满意度调查显示，35%的术后不满意是由于术源性干眼所导致的[9]。为了甄别出FLACS术源性干眼的独立危险因素，本研究回顾性分析了2015-2018年在我院行FLACS的所有病例资料，剔除人工晶状体脱落、系统性疾病诊断不明确、随访资料不完全等病例，对FLACS术后干眼相关危险因素进行了队列研究。

2013年，Kasetsuwan等[10]对92例行超声乳化白内障吸除术患者的术后干眼发病率和干眼类型进行了前瞻性研究，结果显示白内障超声乳化术后7 d干眼的发生率为9.8%。2016年，Jiang等[11]观察了568例(648眼)患者行超声乳化白内障吸除术后干眼指标的变化，发现糖尿病组术后干眼的发生率为17.1%，而非糖尿病组术后干眼的发生率仅为8.1%。有学者发现，53.4%的白内障患者术前已经患有干眼，术后7 d干眼发生率高达72.6%，术后30 d干眼发生率仍然高达64.4%，干眼发生率分别增加19.2%和11.0%[1]。本研究中FLSCS术后7 d术源性干眼84例，发生率为20.19%；术后30 d术源性干眼患者45例，发生率为10.82%；术后90 d术源性干眼患者8例，发生率为1.92%，术后7 d与30 d的干眼发生率与上述研究结果接近。

性别是比较公认的不可避免的干眼危险因素。有研究发布的一项人群队列研究数据显示[12]，白内障术后女性干眼的发病率增加3倍，而在男性中未观察到同样的结果，推测可能是由于老年女性绝经后雌激素水平急剧下降，增加了白内障手术本身对眼表功能的影响。这与本研究的结论是一致的，女性患者术后7 d发生干眼的风险是男性的3.97倍。本研究还发现，2型糖尿病是FLACS术后干眼发生的独立危险因素。大约50%的糖尿病患者存在角膜神经营养性病变，角膜敏感性下降，白内障术前不易被诊断为干眼，术后由于FLACS对角膜上皮的机械性损伤，角膜神经末梢裸露在外而引发干眼症状。这与Jiang等[11]的研究结果是一致的。Zhang等[13]则认为糖尿病不是干眼的独立危险因素，年龄和性别是影响判断糖尿病与干眼之间相关性的混杂因素，因为随着年龄的增长，糖尿病患者干眼的患病率也随之增长，而且女性患者居多。饮酒被认为是干眼发生可预防性的危险因素。一项Meta分析结果显示饮酒会增加干眼发生的风险[14]。但也有研究者认为饮酒与干眼的发生发展无关[15]。本研究经多因素logistic回归分析发现，饮酒是导致FLACS术后发生干眼的独立危险因素。既往有研究表明，长期饮酒者的泪液中含有乙醇成分，而乙醇会导致泪液分泌量减少、泪膜成分发生改变、泪液蒸发增强和泪液渗透压升高，而且还会导致角膜基质细胞和上皮细胞中炎性因子(如IL-1β、IL-6、IL-8等)表达增加[16]。这可能是饮酒与干眼有关的原因。

长期配戴角膜接触镜是干眼发生具有一致性证据的危险因素[17]。长期配戴角膜接触镜会导致泪膜不稳定且使角膜处于慢性缺氧状态，从而导致角膜敏感性以及睑板腺分泌功能下降，加重或诱发干眼。本研究也发现，长期配戴角膜接触镜是FLACS术后干眼的独立危险因素，但是由于配戴人群有限(n=17)，我们没有进一步分层研究各种类型角膜接触镜与术后干眼的关系。多项研究证实眼部手术史与干眼发生有相关性[18-19]。本研究中，有24例(5.77%)患者有既往眼部手术史，其中角膜屈光手术9例，眼睑成形术5例，上睑下垂矫正术2例，翼状胬肉切除术5例，小梁切除术3例。经多因素logistic回归分析显示，眼部手术史是FLACS术后干眼发生的危险因素，与上述研究结果是一致的。今后我们可以进一步扩大样本量去比较分析各种眼部手术对术后干眼影响的差异。

2018年法国一项基于白内障患者的流行病学研究发现[20]，术前睑板腺功能障碍患病率高达52%，56%的患者还合并不同程度的睑板腺萎缩，但是大多数患者处于一个代偿状态,并无不适症状。但当睑板腺功能障碍患者进行白内障手术后，部分患者会出现干眼症状加重、眼表炎症反应加剧及明显的视物模糊[21]。本研究416眼中，103眼(24.76%)合并睑板腺功能障碍，其中31眼(30.1%)手术后发生了干眼。经多因素logistic回归分析发现，合并睑板腺功能障碍是导致FLACS术后发生干眼的危险因素。因此，我们认为术前应进行睑板腺常规检查，必要时术前进行有效的睑板腺功能障碍治疗后再考虑行白内障手术。

Docking技术是FLSCS手术中最关键的步骤之一。为了保证功能性人工晶状体最大限度地发挥作用，部分患者甚至需要重复负压吸引以确保手术的精准性，这样会大大延长负压吸引时间。本研究多因素logistic回归分析发现，负压吸引时间长是导致FLSCS术后发生干眼的危险因素。推测这与长时间负压吸引后术眼结膜杯状细胞和角膜缘干细胞的损伤加重有关。提示飞秒激光操作前医护团队给予患者充分的教育和模拟式的手术固视训练十分重要，尽量缩短负压吸引时间，预防或减轻术源性干眼。Tekwani等[22]研究也发现在准分子激光原位角膜磨镶术中的持续负压吸引亦会增加术后角膜上皮缺损的风险。提示长时间的负压吸引是眼表损伤的原因之一。

体外研究发现[23]，超声乳化时产生的热量对兔角膜上皮细胞、基质层、内皮细胞以及神经纤维都会产生损害。本研究也发现CDE高是导致FLACS术后干眼发生的危险因素。然而，2009年，Cho等[24]研究认为超声能量和患者的干眼相关指标TBUT、SIt、泪河高度均无相关性。我们认为，研究人群晶状体核硬度的分级会影响超声能量的大小，如果平均超声能量较小，可能尚不足以对干眼指标恶化构成危险。

本研究也存在一定的局限性：(1)本研究为回顾性队列研究，对危险因素的相关信息采集仍不够全面，对术源性干眼的多元化评估可能会存在一定的局限性，比如研究人群的社会经济状况、职业、长期居住地、生活方式、环境因素等。(2)选取的是自愿支付比较高的额外费用的FLACS患者而不是免费实施FLACS，患者的经济状况或可影响到其生活方式和职业及生活环境，队列发病率或许无法真实反映以人口为基础研究人群的发病率。(3)未对患者的干眼诊断指标、症状评分、眼部手术和角膜接触镜的类型等进行进一步的分层和统计分析。

综上所述，本研究结果提示，女性、饮酒史、2型糖尿病、睑板腺功能障碍、既往眼部手术史、配戴角膜接触镜、CDE高以及负压吸引时间长是FLACS术后干眼的危险因素。临床医师需提高对此方面的认识，加强宣教，必要时在术前进行相应的干预，从而降低FLACS术后干眼的发生率，提高患者的满意度。