Caprini血栓风险评估模型联合血浆D-二聚体预测恶性肿瘤患者发生静脉血栓的价值分析

赵玉玲，黄 沂，周艳琼，霍佳妮

（广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是恶性肿瘤严重并发症，约有4%～20% 恶性肿瘤患者会发生VTE，比正常人群的发病率高4～6 倍［1-3］。VTE 包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis,DVT）和肺血栓栓塞（pulmo-nary thromboembolism,PTE）。目前公认的静脉血栓栓塞原因为血流缓慢、血液高凝状态以及血管壁损伤。恶性肿瘤是VTE形成的高风险因素［4］，恶性肿瘤患者一旦并发VTE 将给治疗带来困难，不仅会影响其后续治疗，还会引起患者心理上的消极反应，进而阻碍疾病治疗康复进程。研究证实，恶性肿瘤患者治疗过程中未并发VTE 的生存率比并发VTE 的患者高出2 倍［5］。CAP⁃RINI［6］于2010年编制并修正Caprini 血栓风险评估量表，并被证实有良好信效度［6-7］。D-二聚体主要反映血液纤溶功能，机体一旦有血栓形成及继发性纤溶，D-二聚体水平就会升高。文献报道，D-二聚体水平升高的患者更易形成静脉血栓栓塞，D-二聚体水平对评估血栓形成有重要价值［8］。本研究通过病例对照设计，回顾性验证Caprini 血栓风险评估模型联合血浆D-二聚体评估恶性肿瘤患者VTE 发病的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析广西中医药大学第一附属医院2018年1月至2021年2月住院的恶性肿瘤患者。选择经静脉彩超确诊的59例VTE 患者为VTE 组（本研究中59例VTE 均为DVT），非VTE 组根据VTE 组恶性肿瘤的类型按1∶2 配置118例为正常对照。VTE 组男27例（45.8%），女32例（54.2%）；壮族25例（42.4%），汉族28例（47.5%），其他少数民族6例（10.1%）；年龄（56.38±12.02）岁；乳腺癌21例（35.6%），胃肠道肿瘤15例（25.4%），肺癌14例（23.7%），其 他9例（15.3%）；体 重 指数BMI 为（19.42±1.54）；高血压病史：有21例（35.59%），无38例（64.41%）；糖尿病史：有14例（23.7%），无45例（76.3%）。 非VTE 组 男55例（46.6%），女63例（53.4%）；壮族54例（45.8%），汉族44例（37.3%），其他少数民族20例（16.9%）；年龄（57.24±13.21）岁；乳腺癌42例（35.6%），肺癌28例（23.7%），胃肠道肿瘤30例（25.4%），其他18例（15.3%）；体重指数BMI 为（19.88±1.55）；高血压病史：有40例（33.9%），无78例（66.1%）；糖尿 病 史：有31例（26.3%），无87例（73.7%）。两组患者在性别、民族、年龄、肿瘤类别、BMI、高血压史、糖尿病史等方面比较无显著性差异（P＞0.05）。

1.2 病例选择标准纳入标准：①病理检查或影像学检查确诊；②治疗前心、肾功能基本正常；③预计生存期＞2个月；④卡氏评分≥50分；⑤患者知情同意。排除标准：①白细胞＜3.0×109/L，血红蛋白＜110 g/L，PLT＜100×109/L；②有严重的凝血功能异常及出血倾向；③一周内使用抗凝药或其他对凝血功能有影响的药物。

1.3 Caprini 风险评估评估工具采用Caprini 的血栓风险评估模型［6］。量表囊括40 多个暴露因素，其中包括病史、手术、实验室检查等，各因素根据危险程度赋1～5 分。依据总得分最终评为4 个等级:低危（0～1分）、中危（2分）、高危（3～4分）、极高危（≥5分）。恶性肿瘤患者都存在“现患恶性肿瘤”项目（3分），故此不存在低危及中危组。

1.4 观察指标所有静脉彩超均由同一位医师检查。血浆D-二聚体（D-D）采用免疫比浊法检测，参考范围（0～0.5 mg/L），因仪器及方法限制，D-D 值≥40 mg/L时，无具体D-D数值，均以40 mg/L代替。

1.5 统计方法应用SPSS 23.0统计软件，经双人录入数据并检错。计量资料以均数±标准差（±s）描述，组间比较用t检验；计数资料用例（%）描述，组间比较用χ2检验。自变量为单因素分析中有统计学意义的指标，因变量为是否发生VTE，进行Logistic 回归分析，用ROC 曲线下面积（AUC）、灵敏度、特异度评价Caprini 风险评估模型联合血浆D-二聚体对恶性肿瘤患者VTE 的预测价值，用Z检验AUC。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者单因素分析比较两组患者肿瘤分期、中心静脉/中长导管置管、静脉曲张、1 个月内输血史、1 个月内严重的肺部疾病（含肺炎）、慢性阻塞性肺疾病史、慢性肾病史、1 个月内急性心肌梗死病史、1 个月内充血性心力衰竭病史、近3 个月内手术史、浅静脉/深静脉血栓或肺栓塞病史、血栓家族史、既往恶性肿瘤史、现患恶性肿瘤、1个月内脑卒中、关节/盆骨/下肢骨折、近2 周内化疗史及血清同型半胱氨酸酶、白细胞、血小板、血红蛋白、凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、血浆D-二聚体、Caprini血栓风险评估等方面。结果两组患者在近2 周内化疗史、近3个月内手术史、中心静脉置管、肿瘤分期、Cap⁃rini血栓风险评分、血浆D-二聚体、白细胞水平等方面，差异具有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），见表1。

表1 VTE组和非VTE组单因素分析 （例）

（续表1）

2.2 血浆D-二聚体水平与肿瘤临床分期、Caprini血栓评分等级的关系见表2。 肿瘤临床分期为Ⅰ～Ⅱ期患者的血浆D-二聚体水平明显低于Ⅲ～Ⅳ期患者，血浆D-二聚体水平随着血栓风险分级的升高而增高（P＜0.01）。

表2 血浆D-二聚体水平与肿瘤临床分期及Caprini血栓评分等级的关系

2.3 多元回归分析将患者是否发生VTE 设为应变量，对单因素分析中有统计学意义的指标赋值（见表3）。多元回归分析显示，近3 个月内手术史、有中心静脉/中长导管置管、Caprini 评分、血浆D-二聚体水平是恶性肿瘤患者发生VTE 的主要危险因素（见表4）。

表3 单因素分析有统计学意义的变量赋值情况

表4 多元回归分析

2.4 血浆D-二聚体水平、Caprini风险评估模型以及两者联合对恶性肿瘤患者VET发生的预测价值将多元回归分析中有统计学意义的变量及Caprini 风险评分与D-二聚体水平的联合预测因子进行ROC曲线分析，结果显示，近3 个月内手术史、有中心静脉/中长导管对VET 预测的ROC 曲线无统计学意义。血浆D-二聚体水平、Caprini 风险评分以及联合预测因子对恶性肿瘤患者VET 发生的预测的ROC 曲线有统计学意义（均P＜0.05 或P＜0.01），曲线下面积分别为0.650、0.735、0.762，并用非参数比较ROC 曲线下面积，根据Youden 指数（敏感性+特异性-1）的最大值确定临界值，取其对应的灵敏度、特异度（见图1、表5）。但Caprini 血栓风险评估模型联合血浆D-二聚体检测与单用Caprini 血栓风险评估模型比较，未能调高对静脉血栓的预测价值（P＞0.05），见表6。

图1 各指标预测恶性肿瘤患者VET发生的ROC曲线

表5 各指标预测恶性肿瘤患者VET发生的AUC、灵敏度、特异度

表6 各指标对预测恶性肿瘤患者VET发生的AUC比较

3 讨 论

3.1 恶性肿瘤患者VTE 主要危险因素血管内膜损伤、静脉血流速度缓慢以及血液凝固性增加是恶性肿瘤患者发生VTE 重要因素，其中血液凝固性增加最具决定性［9-10］。肿瘤细胞可以释放白细胞介素-1、肿瘤坏死因子等，会引起血管内皮细胞坏死甚至脱落，从而启动生理性凝血途径，加速血栓形成。肿瘤细胞还可以释放半胱氨酸蛋白酶、粘蛋白等癌促凝物质（cancer procoagulant，CP），通过激活凝血因子Ⅹ及Ⅶ使得血液呈高凝状态［11］。肿瘤压迫血管引起血流缓慢也是诱发VTE的一大因素。本研究结果证实，近3个月内手术史、留置有中心/外周静脉导管（中长导管）、Caprini 血栓风险评估极高危组以及D-二聚体水平≥0.5 mg/L 是恶性肿瘤患者VTE 发生的主要原因。恶性肿瘤患者本身血液处于高凝状态，有近期手术史会迫使患者卧床休息为主，进一步加重血液瘀滞情况［12］。中心静脉导管（central ve⁃nous catheter）或外周静脉植入的中心静脉导管（pe⁃ripherally inserted central catheter）已成为恶性肿瘤术后患者化疗或营养支持的“生命线”，其带来方便的同时也使患者VTE 发生的风险增大。随着Caprini血栓风险评估等级升高，患者血浆D-二聚体水平也逐渐升高。

3.2 Caprini 风险评估模型联合血浆D-二聚体对肿瘤患者VTE 发生的预测价值AUC 及Youden 指数是评价诊断试验应用价值综合指标。AUC 越靠近1.0 其预测效能越好，AUC=［0.85,0.95］预测效能较好，AUC=［0.7，0.85］预测效能一般，AUC=［0.5，0.7］预测效能较低［13］。Youden指数=灵敏度+特异度-1，Youden 指数最大时对应的临界值点为最佳诊断界值，最佳诊断界值对应的灵敏度、特异度可作为测量指标对疾病预测能力进行评价［14］。临床中凭借一种指标评价或诊断某种疾病会存在灵敏度/特异度较低的缺点，易影响疾病的早期预防、诊断和干预。本研究利用Logistic 回归模型进行Caprini 风险评估模型与血浆D-二聚体联合预测因子进行预测，并比较ROC 曲线下面积大小。结果表明，单独应用血浆D-二聚体、Caprini 风险评估模型以及两者联合预测在恶性肿瘤患者VTE 发生的预测效能间存在差异。两者联合及单独应用Caprini 风险评估模型预测VTE 的ROC 曲线下面积（0.762、0.735）均优于血浆D-二聚体（0.650）。但两者联合预测与单独应用Caprini 风险评估模型预测比较，虽然两者联合将预测VTE 的AUC 提升至0.762，灵敏度提高至70.00%，特异度提升至75.50%，但总体预测效能却无明显改变，ROC 曲线下面积差异无统计学意义，即尚不能证实Caprini 风险评估模型联合血浆D-二聚体能够提高恶性肿瘤VTE发生的预测价值。分析原因可能有：①D-二聚体升高反映纤溶系统的激活，是机体内血栓形成的重要生物学标记物［15］。血浆D-二聚体的敏感性较高，但由于恶性肿瘤患者病理性高凝血状态持续存在，D-二聚体水平升高在恶性肿瘤患者中普遍存在，本研究中94.35%（167/177）患者血浆D-二聚体水平≥0.5 mg/L，血浆D-二聚体水平检测的缺点是特异度低，提示在临床工作中应用D-二聚体水平预测VTE 时要注意出现假阳性的问题。TRITSCHLER 等［16］研究认为，D-二聚体水平预测需结合临床表现才可用于排除VTE。②Caprini静脉血栓风险评估模型目前广泛应用于临床，但由于该模型中存在年龄、中心静脉置管、既往恶性肿瘤、现患恶性肿瘤或化疗等项目评分，而这几项在恶性肿瘤患者中几乎都存在，使得所有患者都处于高危组或极高危组。本研究显示，Caprini 分值为7.5 分时，Youden 指数最大，这可能与94.92%（168/177）患者处于极高危组有关。如果根据Caprini 评分给予预防措施，当评分为3～4 分高危组时，即推荐行抗凝药物和/或物理预防［17］，那么本研究中所有患者均需进行抗凝药物和/或物理预防，这明显存在对静脉血栓的过度预防。LUKASZUK 等［18］研究亦认为，恶性肿瘤患者存在因为血栓评分模型与实际的血栓风险等级不一致导致过度预防血栓。 BARBER等［19］应用Caprini对妇科肿瘤患者进行VTE分层，结果发现97%患者血栓风险处于高风险级别。董煜廷等［20］、谢开红等［21］、韩森等［22］均提醒将Caprini 应用于恶性肿瘤患者时需要进一步评估其危险分层。

综上，临床中亟待开发更适合恶性肿瘤患者的静脉血栓风险预警工具。但由于本研究属临床资料回顾性研究，可能存在选择性偏倚，且未对患者所患癌症类型以及病情严重程度进行亚组分析，这些可能影响结论的准确性，因此后期可尝试多中心研究，扩大样本量，细化纳入标准，进行结论的二次验证，为恶性肿瘤患者VTE 的精准预测提供依据。