肾移植手术后侵袭性肺烟曲霉感染患者的药学监护*

刘东华，李静，刘月芬，纪洪艳，郭切，荆凡波

(青岛大学附属医院药学部，青岛 266003)

侵袭性真菌病是器官移植手术后受者死亡的重要原因。侵袭性曲霉菌感染的病死率较高，一般为85%～95%[1-2]。伏立康唑是治疗侵袭性曲霉菌感染的首选药物，属于第2代三唑类广谱抗真菌药，在氟康唑的结构基础上改造而成。

他克莫司作为器官移植患者免疫维持治疗的药物之一，在体内主要经CYP3A4和CYP3A5代谢。伏立康唑是CYP3A4强抑制药，通过抑制CYP3A4的活性而升高他克莫司的药物浓度。他克莫司和伏立康唑的不良反应与其血药浓度密切相关，两药同时使用时应加强浓度监测，确保达到有效治疗浓度，同时避免浓度过高导致的不良反应。笔者参与了1 例肾移植手术后肺部烟曲霉感染的患者的治疗过程，伏立康唑与他克莫司存在药物相互作用，对伏立康唑和他克莫司进行治疗药物监测( therapeutic drug monitoring，TDM)及不良反应监测，为临床和患者提供有效的药学服务。

1 病例介绍

患者，男，68岁，身高176 cm，体质量66 kg，因“咳嗽伴咯痰1周，发热1 d ”入院。患者1周前无明显诱因出现咳嗽，咯白色痰，无发热，无胸闷憋气，无胸痛不适，近3 d来，咯痰转为淡黄色，1 d前发热，体温达38 ℃，无寒战，无尿频尿急尿痛，于我院行胸部CT检查示：双肺斑片、索条影，慢性炎症合并急性感染？为行进一步治疗，收入肾移植科。既往史：肾移植手术后1年余；2018年因“腹主动脉瘤”于我院放置腹主动脉支架，术后服用阿司匹林，隔天服25 mg，原发性高血压史4年，规律服用缬沙坦氨氯地平片、琥珀酸美托洛尔缓释片，现血压控制可，有输血史，最后一次输血时间、品种不详，无食物、药物过敏史。入院体检：体温38.4 ℃，脉搏87次·min-1，呼吸19次·min-1，血压141/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音。辅助检查：胸部CT提示双肺斑片、索条影，慢性炎症合并急性感染？血常规：白细胞7.3×109·L-1，中性粒细胞计数5.04×109·L-1，淋巴细胞计数0.8×109·L-1，单核细胞计数0.97×109·L-1，C反应蛋白25.27 mg·L-1，降钙素原 0.073 ng·mL-1。入院诊断：肺部感染；原发性高血压3级(极高危)；肾移植状态；肾性贫血；中度营养不良。

2 主要治疗过程

入院后，经验性给予美罗培南0.5 g，静脉滴注，q8h，联合卡泊芬净50 mg，静脉滴注，qd，复方磺胺甲唑1片，po，q6h，抗感染治疗。他克莫司胶囊1 mg，po，q12h，麦考酚钠肠溶片360 mg，po，q12h，甲泼尼龙片8 mg，po，qd，免疫抑制治疗。入院第2天，丙氨酸氨基转移酶(ALT)19 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)17 U·L-1，肌酐189 μmol·L-1；入院第2天留取痰培养，第4天痰培养结果：烟曲霉；入院第2天进行血清真菌G试验，第4天结果：625.7 pg·mL-1(+)。患者经抗菌药物治疗后仍有发热，结合胸部影像学检查、痰培养和真菌G试验，临床医生考虑烟曲霉感染可能。结合患者病情和指南[2-4]推荐，给予伏立康唑200 mg，po，q12h，负荷剂量400 mg，静脉滴注，q12h，美罗培南和复方磺胺甲唑片继续使用。考虑到伏立康唑与他克莫司的药物相互作用(使用伏立康唑当天早晨他克莫司血药浓度为9.2 ng·mL-1)，将他克莫司剂量在原有基础上减至1/4，他克莫司胶囊(1 mg，po，q12h)减量为(0.25 mg，po，q12h)，同时监测他克莫司浓度。

入院第8天他克莫司血药浓度16 ng·mL-1(使用伏立康唑后第3天)，入院第9天为20 ng·mL-1，入院第10天浓度为21.5 ng·mL-1，针对以上情况，临床药师建议：将他克莫司普通胶囊换成他克莫司缓释胶囊，剂量调整为0.25 mg，po，qd，密切监测他克莫司血药浓度，按照调整后他克莫司血药浓度逐日降低，入院第15天(他克莫司方案调整第6天)，监测他克莫司血药浓度为7.4 ng·mL-1，在肾移植手术后>12个月的目标值4～8 ng·mL-1范围内。入院第7天和第8天，肌酐较前升高，分别为260和300 μmol·L-1，考虑肌酐升高与复方磺胺甲唑有关，停用复方磺胺甲唑后，肌酐逐渐降低，入院第14天肌酐水平220 μmol·L-1。

第9天(使用伏立康唑第4天)患者出现视觉异常如色彩绿视，监测伏立康唑谷浓度，提示浓度为5.6 μg·mL-1，超出目标谷浓度范围0.5～5.0 μg·mL-1，查阅相关文献，伏立康唑有致视觉异常的报道[5]，结合患者用药情况，考虑视觉异常为伏立康唑的不良反应。建议伏立康唑维持剂量减量50%，将伏立康唑剂量由200 mg，po，q12h，调整为100 mg，po，q12h，同时监测伏立康唑血药谷浓度。入院第15天(方案调整后第6天)患者自诉视物障碍较前减轻，痰量减少，体温正常，治疗过程中肝功能未出现异常。

第21天患者体温正常，复查血常规正常，伏立康唑血药浓度为3.1 μg·mL-1，肺部 CT 提示双肺慢性感染性病变可能性大，较前好转，肌酐203 μmol·L-1，ALT33U·L-1，AST23U·L-1，予出院，并带药伏立康唑片( 100 mg，bid) 继续抗真菌治疗。患者出院后1个月，临床药师电话随访，患者门诊复查肺部CT 示较前好转，未再出现视觉异常等不良反应。

3 药学监护

3.1抗真菌治疗选药合理性分析 鉴于患者病史、痰培养结果、真菌G试验结果及影像学检查，高度怀疑曲霉菌感染。鉴于器官移植受者的免疫功能低下，一旦发生侵袭性真菌感染，病情进展较快，重者可危及生命[6]，即开始抗真菌治疗，以避免因免疫反应低下而延误治疗时机[2]。对于侵袭性曲霉菌感染，首选伏立康唑，替代治疗包括两性霉素B脂质体、艾沙康唑或其他含两性霉素B含脂制剂。在高度可疑侵袭性曲霉病时，应尽早进行抗真菌治疗，伏立康唑(4 mg·kg-1，q12h，负荷剂量6 mg·kg-1)作为初始治疗[2]。因此，结合患者病情和指南推荐，经验性给予伏立康唑(200 mg，po，q12h，负荷剂量400 mg，静脉滴注，q12h)，抗真菌方案合理，患者病情稳定。

3.2伏立康唑合用时，他克莫司剂量的调整 移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范(2019版)建议初始使用三唑类药物时，将钙调磷酸酶抑制药的剂量在原有基础上减少1/3～1/2[2]。美国食品药品管理局(FDA)给予三唑类抗真菌药对钙调磷酸酶抑制药的药动学影响及钙调磷酸酶抑制药的起始联用建议：伏立康唑与他克莫司联用时减量至原剂量的1/3，见表1。对于该患者考虑到药物相互作用，使用伏立康唑当日他克莫司浓度为9.2 ng·mL-1(肾移植手术后>12个月他克莫司浓度目标值4～8 ng·mL-1)，浓度稍高于目标值，因此结合指南，具体药物调整建议为：将他克莫司剂量在原有基础上减至1/4，他克莫司胶囊(1 mg，po，q12h)减量为(0.25 mg，po，q12h)，同时监测他克莫司浓度，一旦浓度出现波动，及时调整方案。

表1 三唑类抗真菌药对他克莫司和环孢素药动学影响及其起始联用

他克莫司起始联用减量调整后，入院第8天(伏立康唑使用第3天)、第9天、第10天他克莫司浓度分别为16，20和21.5 ng·mL-1，均高于目标范围4～8 ng·mL-1。针对以上情况，建议将他克莫司普通胶囊换成他克莫司缓释胶囊，剂量调整为0.25 mg，po，qd，密切监测他克莫司浓度，一旦浓度出现波动，进一步调整方案。方案调整后他克莫司浓度逐日降低，入院第15天(他克莫司方案调整第6天)，监测他克莫司浓度为7.4 ng·mL-1，在肾移植手术后>12个月的目标值范围内。

3.3伏立康唑血药浓度监测与个体化用药 伏立康唑主要经细胞色素P450(CYP)2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢，其中CYP2C19扮演重要角色。CYP2C19的基因多态性显著影响伏立康唑的代谢。基于CYP2C19基因多态性对伏立康唑代谢的影响，Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium(CPIC)对CYP2C19基因多态性和伏立康唑在成人患者中的起始治疗作出了介绍和推荐[7]。该患者CYP2C19基因检测属于正常代谢型，根据指南[7]推荐该患者即采用标准剂量，且给予负荷剂量(200 mg，po，q12h，负荷剂量400 mg，静脉滴注，q12h)。

入院第9天(使用伏立康唑第4天)患者出现视觉异常，伏立康唑谷浓度5.6 μg·mL-1，超出指南[8]推荐的伏立康唑目标谷浓度0.5～5.0 μg·mL-1范围。患者使用的其他药物美罗培南、复方磺胺甲唑、他克莫司、麦考酚钠肠溶片、甲泼尼龙片笔者未见引起视觉异常报道，且从视觉异常症状出现到消失，上述药物均正常使用，故其引起视觉异常的可能性小，同时可排除其他眼部、脑部等可引起的视觉异常，考虑视觉异常为伏立康唑的不良反应。根据CPIC推荐[7]，由于伏立康唑与他克莫司药物相互作用存在以及伏立康唑谷浓度监测超过目标值上限，可以采用以下2种方案：①调整伏立康唑剂量；②选择替代疗法，即选择两性霉素B脂质体。伏立康唑个体化用药指南[8]推荐如伏立康唑稳态血谷浓度高于10 mg·L-1或发生2级不良事件，则建议伏立康唑停止给药1次，之后维持剂量减量50%，后根据血药浓度进行调整。具体方案调整建议为：伏立康唑维持剂量减量50%，将伏立康唑剂量由(200 mg，po，q12h)调整为(100 mg，po，q12h)，同时监测伏立康唑血谷浓度，避免浓度低于目标值下限，达不到治疗效果，避免浓度过高，导致不良反应。入院第15天(方案调整后第6天)患者自诉视物障碍较前减轻，痰量减少，体温正常。

4 结束语

肾移植受者属于侵袭性曲霉病感染的易感人群，目前侵袭性曲霉病首选伏立康唑治疗，他克莫司与伏立康唑联用越来越广泛，联用过程中需要注意基因多态性。但伏立康唑与他克莫司联用时基因多态性并不能完全解释他克莫司浓度的升高程度[9]，可能还与红细胞压积、肝功能、其他肝药酶抑制药的使用有关[10]，因此推荐在两药联用治疗过程中，除进行他克莫司起始联用剂量调整外，还要加强对他克莫司血药浓度监测，同时加强对伏立康唑血药谷浓度的监测，确保达到伏立康唑有效治疗浓度，同时避免浓度过高导致的不良反应。建议所有使用伏立康唑的患者接受血药浓度监测，而对于肾移植手术后患者，笔者强烈推荐其接受伏立康唑血药浓度监测。给予负荷剂量时，建议伏立康唑血药浓度监测首次取血时间应不早于第5次给药前(第3天)[8]。调整伏立康唑剂量、患者发生伏立康唑药物不良事件或疗效欠佳、加用或停用影响伏立康唑药动学药物时，应重复监测伏立康唑血浓度[8]。