富马酸替诺福韦二吡呋酯片致范可尼综合征伴严重肌痛1例

梁瑜，孟真，仓怀芹，倪倍倍，纪洪艳

(青岛大学附属医院药学部，青岛 266003)

1 病例介绍

患者，男，66岁。因“发现肝硬化8年余，四肢肌肉疼痛半年”于2020年8月3日入院。既往慢性乙型肝炎8年，口服拉米夫定片100 mg，qd；2年前因肝硬化食管静脉曲张破裂出血就诊外院行套扎手术治疗，并于2018年9月开始换用富马酸替诺福韦二吡呋酯片(齐鲁制药有限公司，批号：9K3012DF6)300 mg，po，qd。半年前无明显诱因出现四肢肌肉疼痛，伴背痛、双侧肋部疼痛；3个月前于外院就诊考虑为纤维肌痛综合征，未予治疗。为求进一步诊治收住我院。否认高血压、糖尿病等慢性病史，头孢菌素类药物过敏史。

入院当天体检：体温36.5 ℃，心率76次·min-1，呼吸18次·min-1，血压140/83 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。检验报告：2020年8月4日患者尿葡萄糖(++)、尿蛋白(+)，血磷0.44 mmol·L-1(↓)，血钾3.06 mmol·L-1(↓)，血钙1.94 mmol·L-1(↓)，血钠134.90 mmol·L-1(↓)，血糖4.22 mmol·L-1，碱性磷酸酶156 U·L-1(↑)，血肌酐106 μmol·L-1，白蛋白34.73 g·L-1(↓)。请神经内科会诊：检查四肢肌力约4级，肌张力稍高，肌肉触痛(+)，建议完善肌酸激酶及同工酶、风湿免疫相关抗体、颅脑及脊髓磁共振检查。请营养科会诊加强营养支持治疗。2020年8月7日检验报告：肌酸激酶70 U·L-1，肌酸激酶同工酶50 U·L-1(↑)，风湿免疫相关抗体无异常；检查报告：胸椎T3-6、T9-12椎体压缩骨折、腰椎L1～3，5椎体压缩骨折。综合相关检查患者目前诊断为肝硬化伴食管胃底静脉曲张，慢性乙型肝炎，慢性疼痛原因待诊。临床药师查房，患者诉昨日四肢及背部肌肉疼痛难忍，医嘱给予盐酸布桂嗪注射液(0.1 g，st，im)后稍有缓解，目前仍感明显疼痛。临床药师建议：可考虑药物相关因素，患者严重肌痛、血磷等电解质异常可能与长期服用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关，建议完善24 h尿蛋白定量、β2微球蛋白、骨密度检查，停用富马酸替诺福韦二吡呋酯，换用恩替卡韦分散片0.5 mg，qd，po，给予浓维磷糖浆(10 mL，tid，po)、碳酸钙D3片(1片，qd，po)、氯化钾缓释片(1 g，bid，po)对症治疗。2020年8月11日检验报告：24 h尿蛋白排泄量0.79 g·L-1(↑)，β2微球蛋白4275 μg·L-1(↑)，骨密度测定为骨质疏松。综合上述相关检查考虑患者为富马酸替诺福韦二吡呋酯导致的范可尼综合征伴药源性肌痛。2020年8月18日患者诉四肢及背部肌肉疼痛明显减轻，检验报告：血磷0.54 mmol·L-1(↓)，血钾3.41 mmol·L-1(↓)，血钙2.10 mmol·L-1(↓)，血钠137.30 mmol·L-1，较前有所升高。患者病情平稳，出院后继续口服恩替卡韦抗病毒，口服浓维磷、碳酸钙、氯化钾等药物对症治疗。2020年10月28日电话回访，患者自停用富马酸替诺福韦二吡呋酯后一直遵医嘱服用上述药物进行治疗，目前四肢、双肋部及背部已无肌肉疼痛感，仅腰部轻微疼痛、双下肢略感无力，但患者自觉症状好转后未再去医院复查相关实验室指标。临床药师建议患者应及时复查乙型肝炎病毒DNA、肝肾功能以及电解质水平等指标以便评价药物治疗效果。

2 讨论

范可尼综合征是遗传性或获得性近端肾小管多种功能异常的疾病，临床以肾性糖尿、肾小管性蛋白尿、低磷血症、代谢性酸中毒以及低钾、低钙、低钠等电解质紊乱为主要特征，最严重的并发症是尿磷酸盐消耗引起的骨质脱钙和肾功能的进行性下降[1]。范可尼综合征是富马酸替诺福韦二吡呋酯的严重不良反应，多见于艾滋病毒感染或艾滋病毒合并乙型肝炎病毒感染的患者[2-3]，而极少见于单纯乙型肝炎病毒感染患者，这种差异可能是由于艾滋病毒感染对肾脏的直接作用或使用富马酸替诺福韦二吡呋酯联合抗逆转录病毒药物治疗艾滋病毒感染致肾毒性增加[4]。本例患者慢性乙型肝炎病史8年，否认其他基础疾病，入院实验室检查提示尿糖阳性、肾小管性蛋白尿、低磷血症、电解质紊乱、骨质疏松，由此可诊断为范可尼综合征。患者长期服用富马酸替诺福韦二吡呋酯抗病毒治疗，服药期间出现严重肌痛，入院后已排除神经、风湿免疫等疾病引起可能，同时否认既往有肌病、外伤、剧烈运动及合并用药等其他可能导致肌痛的因素，停用富马酸替诺福韦二吡呋酯、给予对症治疗后，患者肌痛较前明显缓解，血磷、血钾等电解质水平较前升高，用药与不良反应的出现存在合理的时间关系。根据Naranjo药物不良反应评分系统[5]，评分为7分，提示相关性为很可能，故考虑本例患者为富马酸替诺福韦二吡呋酯引起的继发性范可尼综合征、药源性肌痛。

研究表明，肾近端小管细胞代谢功能障碍是富马酸替诺福韦二吡呋酯引起范可尼综合征的主要机制[1]。富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种前体药物，半衰期仅有0.4 min，口服吸收后很快被血液中的酯酶水解为替诺福韦而发挥抗病毒作用。替诺福韦主要经肾小球滤过和肾小管分泌而消除，长期口服富马酸替诺福韦二吡呋酯可导致替诺福韦在肾小管的蓄积量增加[6]。替诺福韦通过肾有机阴离子转运体1和3从血流中主动转运进入近端小管细胞，再经多抗药性蛋白4向肾小管腔内分泌。肾小管细胞内高浓度的替诺福韦可干扰线粒体DNA的复制，引起线粒体功能障碍，严重时可导致肾小管上皮细胞凋亡[7]。由于线粒体毒性导致上述转运蛋白的功能障碍，破坏替诺福韦在肾小管细胞内的浓度平衡，造成药物蓄积诱发恶性循环。近端肾小管上皮细胞损伤影响多种小分子物质的重吸收，包括氨基酸，低分子量蛋白质(如视黄醇结合蛋白和β2微球蛋白)，磷酸盐，葡萄糖和多种电解质等，特别是磷酸盐缺乏导致骨脱矿和骨软化性骨质疏松，是范可尼综合征的典型临床表现之一[1]。

核苷类抗病毒药物均可引起肌病，表现为肌肉疼痛和肌无力，通常伴有肌酸激酶升高。核苷类抗病毒药物的线粒体毒性是引起肌病的主要机制，因其可抑制人线粒体DNA聚合酶导致细胞内线粒体DNA水平降低和功能障碍[8-9]。在核苷类抗病毒药物中，阿德福韦酯、恩替卡韦和替诺福韦引起肌病的发生率非常低[8，10]。但是在富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗并发范可尼综合征的患者中，患者可出现肌痛、肌无力等症状[4，11]。服用富马酸替诺福韦二吡呋酯继发范可尼综合征伴发肌病的原因，可能与药物的线粒体毒性有关，也可能与近端肾小管功能障碍导致维生素D[8]、血钾等电解质水平降低有关。

富马酸替诺福韦二吡呋酯由于强效、低耐药，且总体安全性和耐受性良好，被推荐为治疗慢性乙型肝炎的首选药物之一[12]。对于富马酸替诺福韦二吡呋酯诱发范可尼综合征的慢性乙型肝炎患者，应当及时停用富马酸替诺福韦二吡呋酯，换用其他抗病毒药物如恩替卡韦[7]，避免再次使用富马酸替诺福韦二吡呋酯，并给予积极对症治疗后可逆转肌病和骨软化。本例提示，慢性乙型肝炎患者长期服用富马酸替诺福韦二吡呋酯容易发生肾小管损伤，严重的可导致范可尼综合征，应引起高度重视；同时，用药期间应定期监测尿常规、肾功能、血磷、血钾等电解质水平。特别是对于以肌痛或骨痛为主诉的患者，应当注意追踪其是否存在低磷血症，监测相关实验室指标，警惕继发范可尼综合征的可能，而不应盲目使用镇痛药物，尤其是非甾体抗炎药可能会进一步加重肾损伤[11]。