急性胰腺炎患者血清成纤维细胞生长因子-21水平及其对患者死亡风险的预测价值

成群，吴佳妮，孙建鹰，高光霞，靳琳，付欢

（成都市第六人民医院 重症医学科，四川 成都610051）

急性胰腺炎是临床发病率较高的急腹症之一，是因胰液无法正常排出导致胰液消化自身胰腺组织，继而引发的急性炎症性疾病，患者以急性发作的剧烈腹痛为主要表现，严重者可出现低血压、休克、猝死等[1-3]。鉴于急性胰腺炎可能导致严重后果，早期评估病情严重程度并预测不良结局发生风险均有重要意义。患者主诉、腹部影像学检查、血液消化酶及炎症指标检测等是目前临床判断急性胰腺炎病情的主要手段，但部分患者仍出现病情错误预判并导致严重后果出现[4]。成纤维细胞生长因子-21（fibroblast growth factor-21, FGF-21）是一种新型的脂肪细胞因子，其公认的作用是促进血管新生、修复损伤内皮细胞[5]。国外研究指出，急性胰腺炎患者循环血FGF-21 水平大幅上升，但缺乏与患者病情及预后的关系分析[6]。本研究检测了成都市第六人民医院收治的急性胰腺炎患者血清FGF-21 水平，并评估其与病情的相关性及对死亡结局的预测价值，旨在为该类患者的早期病情判断寻找辅助血清指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年2月—2019年7月成都市第六人民医院收治的急性胰腺炎患者160 例作为急性胰腺炎组。其中，男性82例，女性78例；年龄24～72岁，平均（43.28±7.19）岁；体质量指数23～27 kg/m2，平均（24.95±1.71）kg/m2；发病至入院时间1～3 h，平均（1.60±0.31）h。本研究获得患者本人或家属知情同意。纳入标准：①符合中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组《中国急性胰腺炎诊治指南（2013年，上海）》[7]急性胰腺炎的定义；②首次发生急性胰腺炎、既往无相关病史；③发病至入院时间间隔≤4 h；④年龄＞18～＜80 岁。排除标准：①入院前合并其他急慢性感染性疾病；②既往腹部手术史；③妊娠或者哺乳期女性；④合并恶性肿瘤等其他系统原发性疾病。患者病情严重程度分级根据中国医师协会胰腺病学专业委员会《中国急性胰腺炎多学科（MDT）诊治共识意见（草案）》[8]，分为轻症组64例、中度重症组61 例、重症组35 例。另取同期在本院进行体检的健康志愿者110 例作为正常对照组，各项检查结果均在正常范围内，既往无胰腺炎病史且本人签署知情同意书。其中，男性58例，女性52例；年龄22～78 岁，平均（43.76±8.12）岁，体质量指数22～27 kg/m2，平均（24.86±2.10）kg/m2。急性胰腺炎组、正常对照组的性别比例、年龄、体质量指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 血清FGF-21、淀粉酶、C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、降钙素原（Procalcitonin,PCT）水平的检测 急性胰腺炎患者入院后（尚未经任何干预），正常对照组体检当日立即抽取外周静脉血标本各5 ml，使用德国Eppendorf 5418离心机3 000 r/min提取血清，采用酶联免疫吸附试验检测血清FGF-21、淀粉酶、CRP、PCT 水平，检测试剂盒购自美国R&D 公司。

1.2.2 急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHEⅡ）评分 使用APACHE Ⅱ评分系统[9]对急性胰腺炎患者进行评估，包括急性生理评分、年龄评分、慢性健康评分，根据患者各项检查结果并选择最差值计算APACHE Ⅱ评分。理论上APACHE Ⅱ最高分为71 分，分值越高，病情越重。

1.2.3 重症患者治疗结局随访 对重症患者进行治疗结局随访，记录其入组后90 d 内的死亡情况。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验或方差分析，两两比较用LSD-t检验；相关性分析用Pearson法；绘制ROC 曲线。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清FGF-21水平比较

急性胰腺炎组与正常对照组血清FGF-21 分别为（5.70±0.78）pg/ml 和（2.17±0.34）pg/ml，经t检验，差异有统计学意义（t=44.621，P=0.000），急性胰腺炎组高于正常对照组。

正常对照组、轻症组、中度重症组、重症组血 清FGF-21分别为（2.17±0.34）pg/ml、（2.45±0.37）pg/ml、（5.88±0.71）pg/ml 和（11.17±3.99）pg/ml，经方差分析，差异有统计学意义（F=377.152，P=0.000）。进一步两两比较结果：轻症组、中度重症组、重症组血清高于正常对照组（P＜0.05）；中度重症组、重症组血清高于轻症组（P＜0.05）；重症组高于中度重症组（P＜0.05）。

2.2 各组淀粉酶、CRP、PCT、APACHE Ⅱ评分比较

正常对照组、轻症组、中度重症组、重症组血清淀粉酶、CRP、PCT 水平比较，经方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较结果：轻症组、中度重症组、重症组高于正常对照组（P＜0.05）；中度重症组、重症组高于轻症组（P＜0.05）；重症组高于中度重症组（P＜0.05）。见表1。

轻症组、中度重症组、重症组APACHE Ⅱ评分比较，经方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较结果：中度重症组、重症组高于轻症组（P＜0.05）；重症组高于中度重症组（P＜0.05）。见表1。

表1 各组淀粉酶、CRP、PCT、APACHE Ⅱ评分比较 （±s）

表1 各组淀粉酶、CRP、PCT、APACHE Ⅱ评分比较 （±s）

注：①与正常对照组比较，P ＜0.05；②与轻症组比较，P ＜0.05；③与中度重症组比较，P ＜0.05。

组别轻症组中度重症组重症组正常对照组F 值P 值n 64 61 35 110淀粉酶/（u/L）414.38±55.96①643.28±81.45①②1 094.92±156.80①②③102.36±11.88 1 843.067 0.000 CRP/（mg/L）13.28±2.10①36.26±5.07①②73.05±9.64①②③3.63±0.97 2 539.855 0.000 PCT/（μg/L）0.83±0.09①3.21±0.47①②5.70±0.82①②③0.33±0.07 2 270.436 0.000 APACHE Ⅱ评分10.82±2.61①18.95±2.63①②25.72±4.12①②③-294.518 0.000

2.3 相关性分析

Pearson 相关性分析发现，急性胰腺炎患者血清FGF-21 水平与淀粉酶、CRP、PCT、APACHE Ⅱ评分均呈正相关（r=0.673、0.701、0.599 和0.637，P=0.019、0.014、0.023 和0.016）。

2.4 重症组不同预后患者的血清指标及APACHEⅡ评分比较

重症患者中，存活组与死亡组患者血清FGF-21、淀粉酶、CRP、PCT及APACHE Ⅱ评分比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），存活组低于死亡组。见表2。

表2 不同预后重症患者的血清指标及APACHE Ⅱ评分比较 （±s）

表2 不同预后重症患者的血清指标及APACHE Ⅱ评分比较 （±s）

组别存活组死亡组t 值P 值n 23 12 FGF-21/（pg/ml）9.67±2.76 14.04±4.49 15.113 0.000淀粉酶/（u/L）954.39±124.10 1 364.28±194.73 7.605 0.000 CRP/（mg/L）63.29±8.04 91.73±12.43 8.211 0.000 PCT/（μg/L）4.75±0.58 7.53±0.92 10.970 0.000 APACHE Ⅱ评分23.04±3.52 30.85±4.26 5.798 0.000

2.5 FGF-21对重症患者预后的预测价值

FGF-21 预测重症患者90 d 内死亡的曲线下面积为0.792（95% CI：0.635，0.948）；依据约登指数最大值（0.399）选取最佳截点为9.35 pg/ml，敏感性为83.33%（95% CI：0.794，0.897）、特异性为56.52%（95%CI：0.538，0.614）。见图1。

图1 FGF-21预测重症患者预后的ROC曲线

3 讨论

急性胰腺炎的治疗经过长时间的探索已经趋于完善，患者病死率及并发症发生率均大幅下降，但重症患者的病死率仍达8%～39%[10]。急性胰腺炎的早期病情严重程度评估对初始治疗实施、预后优化等十分关键，血清指标具有检测便利、可重复性强等优势，测定其水平是重症疾病病情监测的理想手段，故寻找与急性胰腺炎密切相关的血清因子是目前临床研究的重点。FGF-21 属于成纤维细胞生长因子家族（fibroblast growth factors,FGFs）成员，主要在胰腺β 细胞、肝脏等组织中表达，通过辅助因子β-Klotho 与FGF 受体结合，并发挥相应生物学功能[11]。目前认为FGF-21 可能参与代谢异常性疾病的发生、发展，如陶淑岚等[12]的研究指出FGF-21 与糖脂代谢水平密切相关，可能是诊断多囊卵巢综合征的特异性指标；杨媚等[13]研究发现FGF-21 水平与肥胖相关，可能参与2 型糖尿病患者下肢动脉粥样硬化的发生。国内有研究发现碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor,bFGF）可刺激胰腺星状细胞增殖活化，可能在慢性胰腺炎患者的胰腺纤维化发生、发展中扮演重要角色[14]。FGF-21 与bFGF 同为FGFs 家族成员，其是否也在胰腺炎病情进展中发挥相似作用，目前尚无明确结论。本研究显示急性胰腺炎患者血清FGF-21 水平较正常对照组明显上升，且随病情分级增加，血清FGF-21 水平持续升高，初步推测FGF-21 合成分泌增加参与急性胰腺炎的病情演进过程。关于FGF-21 影响急性胰腺炎病情的机制尚不明确，有待后续基础实验研究进一步探索明确。

急性胰腺炎尤其是重症患者，其病变不仅局限于胰腺及其周围，而且与全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）、急性肾功能不全等密切相关。大量研究证实，急性胰腺炎与SIRS 及其引发的多器官功能障碍综合征直接相关[15-17]。胰酶异常激活后，急性胰腺炎患者体内白细胞被过度激活，单核巨噬细胞功能增强，释放大量炎症因子并启动SIRS 过程，除加重胰腺损伤外还可引起周围及远隔器官的功能障碍[18]。除淀粉酶这一反映急性胰腺炎病情严重程度的常规指标外，CRP、PCT 水平与急性胰腺炎全身炎症反应程度密切相关，CRP 在疾病早期即可出现异常上升，且与病情严重程度一致，PCT 属于晚期炎症介质，在严重创伤及感染发生后水平迅速升高。国内研究均明确了CRP、PCT 在胰腺炎病情预测方面的价值[19-20]。本研究结果显示，急性胰腺炎患者随病情加重，血清淀粉酶、CRP、PCT 水平持续升高，与既往研究结果[21-22]吻合。相关性分析证实FGF-21与淀粉酶、CRP、PCT 水平呈正相关，推测FGF-21水平可间接反映急性胰腺炎患者的炎症反应程度，或者通过调节机体炎症反应而促进疾病进展。

目前，APACHE Ⅱ评分在临床重症监护室中广泛应用，国内研究均证实其在急性胰腺炎病情的监测及评估方面的重要意义[23]。本研究结果显示，随急性胰腺炎患者病情加重，APACHE Ⅱ评分值持续增加，且相关性分析结果表明急性胰腺炎患者血清FGF-21 水平与APACHE Ⅱ评分值呈正相关，再次明确FGF-21 水平对急性胰腺炎患者病情严重程度的指向性作用。最后，本研究还对重症组患者90 d 病死情况进行随访，评价重症患者的预后。存活者患者血清FGF-21、淀粉酶、CRP、PCT 水平及APACHE Ⅱ评分均较死亡组降低，且进一步通过ROC 曲线分析FGF-21 对病死的预测价值，结果显示：FGF-21 预测重症患者90 d 内死亡的敏感性为83.33%、特异性为56.52%，提示FGF-21 对重症患者死亡具有一定预测价值。

综上所述，急性胰腺炎患者血清FGF-21 水平异常升高，且与患者的病情密切相关，可能在预测重症患者病死率方面具有一定价值。本研究由于纳入病例数有限，数据可能存在一定偏倚，有待后续大样本临床研究进一步验证。