奥曲肽治疗术后早期炎症性肠梗阻临床疗效和安全性的Meta分析

白江江，宗新玲，高维东，曹光材，霍爱鑫

（延安大学附属医院1.肛肠外科，2.免疫风湿科，陕西 延安716000）

黎介寿院士在全国胃肠外科学术会议上首次提出术后早期炎症性肠梗阻（early postoperative inflammatory small bowel obstruction, EPISBO）的概念[1]。EPISBO 是腹部手术后2 周左右，由于腹部手术创伤或腹腔内炎症等原因导致肠壁水肿和渗出而形成的一种机械性与动力性同时存在的粘连性肠梗阻[2-3]。由于外科手术治疗易导致患者肠管的医源性损伤，因此应尽可能保守治疗EPISBO 患者[4]。奥曲肽是一种人工合成的生长抑素类似物，有文献报道奥曲肽抑制胃肠道分泌和胃肠蠕动，临床应用于治疗EPISBO 取得很好的疗效[5]。近年来研究奥曲肽治疗EPISBO 的研究大多为样本量较少的回顾性研究，为提供更高级别的循证医学证据，本文检索奥曲肽治疗EPISBO 的研究文献，按照循证医学Cochrane 国际协作网的要求和标准，对奥曲肽治疗EPISBO 的临床随机对照试验（随机对照试验） 进行Meta 分析，为研究奥曲肽治疗EPISBO 的临床疗效和安全性提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

笔者依据PRISMA 声明进行研究[6]。以“奥曲肽”或“生长抑素”、“术后早期炎症性肠梗阻”为关键词检索中国期刊全文数据库（China national knowledge infrastructure, CNKI）、中国生物医学文献数据库（China biology medicine disc, CBM）、万方学术期刊全文数据库、中国重要会议论文全文数据库、中国图书全文数据库、维普中文期刊数据库；以“octreotide”、“inflammatory obstruction”为关键词检索Web of Science、PubMed、Cochrane 数据库，并使用Google Scholar 在互联网上查找相关文献。文献发表时间、研究人群的人口学特征不限。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究对象为EPISBO 患者，无性别、种族、年龄限制；②研究类型为随机对照试验，无论是否采用盲法；③研究内容为评价奥曲肽治疗EPISBO，文献能提供相关数据可供分析；④对胃肠减压引流量、肛门恢复排气时间、住院时间等结局指标进行比较。

1.2.2 排除标准 ①非随机对照试验（动物实验、个案报道、文献回顾等）；②文献无可供分析的结局指标；③重复发表的文献。

1.3 文献筛选、数据提取

由2 位研究人员分别独立进行文献筛选和数据提取，严格按照纳入标准和排除标准筛选文献，存在分歧时则加入第3 名研究人员讨论解决。数据提取内容包括作者、文献发表的时间及期刊、奥曲肽治疗组和对照组的人口学特征、EPISBO 患者的腹部手术史、奥曲肽干预措施以及结局指标。

1.4 文献质量评价

由2 名研究人员分别使用Jadad 文献质量评价量表，依据Cochrane 国际协作网评价员工作手册规程，对纳入Meta 分析的文献进行质量评价，Jadad得分≥3 分为高质量文献，得分＜3 分为低质量文献，排除低质量文献。

1.5 统计学方法

采用Cochrane 网提供的RevMan 5.2 统计软件对纳入研究的数据资料进行统计学分析，计量资料和计数资料分别采用权重均数差（weighted mean difference, WMD） 或标准化均数差（standardised mean difference,SMD）、比值比（odds ratio,OR）作为合并分析统计量，各效应量可信区间均以95% CI表示。对异质性检验采用P≤0.100 和I2≥50%作为显著性判断标准，当P＞0.100 和I2＜50%时，采用固定效应模型；当P≤0.100 和I2≥50%时，采用随机效应模型，采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索

遵循检索策略在上述数据库中共查到相关文献3 785 篇，经阅读文献标题、摘要以及全文后，根据纳入标准和排除标准共有3 772 篇文献因研究内容、综述、个案报道、动物实验或重复发表被排除，有13 项研究[7-19]共916 例患者纳入分析。其中，奥曲肽治疗组、对照组患者人数分别为465 例、451 例，纳入分析的13 项研究均为随机对照试验，有明确的诊断标准、具体的奥曲肽干预措施、可供分析的结局指标（见表1）。13 项研究均说明了奥曲肽治疗组和对照组在人口学特征（性别、年龄、原发疾病类型、腹部手术史等）具有可比性，9 项研究[8-15，17]描述奥曲肽治疗组、对照组患者的原发疾病及腹部手术史，其中7项随机对照试验[8-9，11-12，14-15，17]具体阐述EPISBO 患者原发疾病及腹部手术史。有4 项研究[14-16，19]具体描述随机方法，研究均未提及盲法、实验退出及随访，13项研究的Jadad评分均为4分。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 临床疗效分析

2.2.1 肛门排气时间 有11 项研究（奥曲肽治疗组398 例，对照组384 例）对奥曲肽治疗后肛门恢复排气时间进行分析，统计学检验存在异质性（I2=77%，P=0.000），采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示：两组肛门排气时间比较，差异有统计学意 义[SMD=-1.37（95% CI：-1.71，-1.04），P=0.000]（见图1），说明奥曲肽治疗EPISBO 后能促进肠道蠕动，缩短肛门排气时间。将6 项奥曲肽用法相同（皮下注射奥曲肽0.1 mg，8 h/次）的研究进行Meta 亚组分析，结果显示：奥曲肽不同用法不是异质性存在的来源[SMD=-1.33（95% CI：-1.75，-0.91），P=0.000]（见图2）。漏斗图分析显示无明显发表性偏倚（见图3）。

图1 肛门排气时间森林图

图2 肛门排气时间的Meta亚组分析

图3 肛门排气时间的漏斗图

2.2.2 胃肠减压引流量 有9 项研究（奥曲肽治疗组304 例，对照组290 例）对奥曲肽治疗后胃肠减压引流量进行分析，统计学检验存在异质性（I2=99%，P=0.000），采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示：两组胃肠减压量比较，差异有统计学意义[WMD=-403.30（95% CI：-532.99，-273.62），P=0.000]，说明奥曲肽治疗EPISBO 后能抑制胃肠分泌功能，减轻肠道内压力。漏斗图分析显示无明显发表性偏倚。见图4、5。

图4 胃肠减压引流量的漏斗图

2.2.3 住院时间 有7 项研究（奥曲肽治疗组249 例，对照组240 例）对奥曲肽治疗后住院时间进行分析，统计学检验存在异质性（I2=90%，P=0.000），采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示：两组住院时间比较，差异有统计学意义[WMD=-4.19（95%CI：-5.79，-2.59），P=0.000]（见图6），说明奥曲肽治疗EPISBO 后能缩短患者住院时间。漏斗图分析显示无明显发表性偏倚（见图7）。

图5 胃肠减压引流量森林图

图6 住院时间森林图

图7 住院时间的漏斗图

2.3 安全性分析

有4 项研究（奥曲肽治疗组139 例，对照组139例）对奥曲肽不良反应进行分析，统计学检验无异质性（I2=0%，P=0.890），采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示：奥曲肽治疗EPISBO 后的药物不良反应比较，差异无统计学意义[=4.07（95%CI：0.98，16.87），P=0.050]（见图8）。共有11 例药物不良反应（奥曲肽治疗组9 例，对照组2 例）[10,13,15,19]，其中陈利斌[10,13,15,19]报道奥曲肽治疗组出现3 例（6.8%）注射部位轻微疼痛；凌小富等[13]报道无药物不良反应；余剑文[15]报道奥曲肽治疗组出现头昏2 例（5.9%），皮疹1 例（2.9%），对照组出现头昏1 例（2.9%）；闻久辉等[19]报道奥曲肽治疗组出现注射部位疼痛、头昏、皮疹各1 例（3.1%），对照组出现头昏1 例（3.1%），药物不良反应均未给予特殊治疗并痊愈。

图8 奥曲肽药物不良反应森林图

2.4 敏感性分析与偏倚分析

对上述临床疗效和安全性的结局指标，分别进行固定、随机效应模型Meta 分析，提示固定效应模型、随机效应模型的Meta 分析结果相同。依据Cochrane国际协作网评价员工作手册规程进行偏倚分析，13 项随机对照试验未提及盲法、实验退出及随访可能是存在偏倚的主要原因（见图9）。

图9 纳入文献的偏倚分析图

3 讨论

EPISBO 系腹部手术创伤或腹腔内炎症等原因导致肠壁水肿和渗出，进而形成的一种机械性与动力性混合存在的粘连性肠梗阻。有研究发现腹部手术时肠管长时间暴露在空气中以及腹腔内积血、积液导致腹腔内无菌性炎症，引起肠壁充血水肿，巨噬细胞和中性粒细胞浸润聚集并释放各种炎症介质，导致纤维蛋白渗出增加，造成肠动力障碍、肠管间炎症粘连，导致EPISBO[20-21]。夏建福等[22]报道腹腔镜结直肠癌手术，EPISBO 的发病率为5.3%，肖兴元等[23]回顾分析了512 例结直肠癌手术，23 例（4.49%）出现EPISBO，有研究表明EPISBO 是结直肠癌根治术后常见的并发症，发病率为7.72%[24]。

EPISBO 应尽可能采用保守治疗的方式，而不宜轻易地采用手术治疗，因为，此时肠管的炎性水肿非常明显，质地亦脆，手术操作易导致肠管的医源性损伤[25]。奥曲肽是一种人工合成的生长抑素类似物，近年来逐渐应用于EPISBO 的治疗，奥曲肽抑制胃肠道分泌，降低肠管压力，改善肠壁水肿与血运，恢复肠黏膜屏障功能，降低机体的炎症渗出以及应激反应。有研究发现奥曲肽能减少血浆白细胞介素6、内毒素水平，表明奥曲肽能降低机体炎症反应，保护肠道黏膜屏障功能[9,12,19]。此外，本Meta 分析显示，奥曲肽能减少EPISBO 患者的胃肠减压引流量，缩短肛门排气时间和住院时间，说明奥曲肽应用于治疗EPISBO 时优于常规保守治疗，同时奥曲肽治疗465 例EPISBO 患者出现9 例（1.9%）药物不良反应，其中注射部位疼痛4 例，头昏3 例，皮疹2 例，这些药物不良反应均未给予特殊处理症状并逐渐自行消失，而且这9 例药物不良反应均发生在奥曲肽皮下注射给药方式。13 项随机对照试验中有3 项采用奥曲肽持续微泵静脉滴注，且均未报道药物不良反应，表明奥曲肽治疗EPISBO 的皮下注射给药方式可能是产生药物不良反应的原因。

纳入本研究的文献均为随机对照试验研究，Jadad 评分均为4 分，无低质量文献，但笔者无法检索未正式发表的文献，同时纳入研究的文献中临床样本量最少的只有25 例，13 项研究均未提及盲法、实验退出及随访，这些均可能导致偏倚或产生异质性，降低了本研究结论的可靠性，仍需要进一步开展多中心大样本的临床随机对照实验加以论证。

综上所述，奥曲肽治疗EPISBO 在临床疗效方面具有一定的优势，同时无严重药物不良反应，对EPISBO 的临床治疗具有一定的指导和借鉴意义。