新型螺环苯并呋喃酮-六氢山酮素-吡啶类化合物的非对映选择性合成

2022-01-12王维娜刘雄利彭礼军

合成化学 2021年12期

王维娜, 张磊, 刘雄利, 张敏, 彭礼军

(贵州大学西南药食两用资源开发利用技术国家地方联合工程研究中心，贵州贵阳 550025)

根据新药设计理论中的药物优势骨架拼接理念[1-3]，把多个药物优势骨架拼接成一个潜在生物活性的杂合骨架分子,有可能解决原有骨架疗效不高的缺陷，在新药研究中是重要的研究方向。(1)六氢山酮素骨架在药物分子和天然产物中普遍存在。例如天然产物分子Diversonol, Desoxydiversonol和4-Dehydroxydiversinol共享一个六氢山酮素骨架单元，该类骨架化合物在解除病痛中起着重要作用[4-6]；(2)螺环苯并呋喃酮类化合物[7-11],如Rosmadial和Ferrubietolide等，在生物制药领域有极其重要的应用价值。因此，将六氢山酮素骨架拼接到螺环苯并呋喃酮骨架上，合成了一系列具备潜在生物活性的螺环苯并呋喃酮-六氢山酮素-吡啶类化合物，可以为生物活性筛选提供化合物基础，对制药行业具有重要的适用价值。

文献调研发现，以吡啶查尔酮(2)作为Michael受体，与苯并呋喃酮-色酮合成子(1)[12-15]发生环加成反应的研究尚未见文献报道。本文以苯并呋喃酮-色酮合成子1和吡啶查尔酮2为原料，在DBU催化下，在二氯甲烷中发生Michael/Michael加成关环反应，非对映选择性合成了11个未见文献报道的螺环苯并呋喃酮-六氢山酮素-吡啶类化合物(3a～3k, Scheme 1)，产率为46%～65%，dr值为6/1～11/1,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，并进一步通过单晶确定了化合物3g的相对构型。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪；Bruker-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标); MicroTMQ-TOF型高分辨质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 3a～3k的合成(以3a为例)

在反应管中依次加入苯并呋喃酮-色酮合成子1a58.4 mg(0.20 mmol)，吡啶查尔酮2a62.7 mg(0.30 mmol)，催化剂DBU6.1 mg(20 mol %，0.04 mmol)和二氯甲烷2.0 mL，搅拌反应12 h(TLC检测)。经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=7/1]纯化得化合物3a65.1 mg。

用类似的方法合成3b～3k。

3a: 淡黄色固体,m.p.187.2～188.7 ℃，产率65%, 10/1dr;1H NMRδ: 2.28～2.35(m, 1H), 2.56(d,J=11.2 Hz, 1H), 3.42～3.48(m, 1H), 3.76(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.92～4.98(m, 1H), 5.83～5.85(m, 1H), 6.62～6.80(m, 7H), 6.93～6.96(m, 1H), 7.19～7.23(m, 2H), 7.31～7.35(m, 2H), 7.59～7.62(m, 2H), 7.81(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 8.68(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 27.4, 41.9, 48.9, 50.7, 63.2, 79.7, 109.0, 115.6, 118.4, 119.6, 119.7, 121.8, 123.2, 124.8, 124.9, 125.2, 125.3, 126.0, 126.9, 127.1, 131.9, 133.7, 134.4, 146.5, 150.5, 150.9, 158.4, 175.2, 189.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H23NO5Na{[M+Na]+}524.1468, found 524.1468。

3b: 淡黄色固体,m.p.212.2～213.5 ℃，产率61%, 7/1dr;1H NMRδ: 1.93(s, 3H), 2.27～2.33(m, 1H), 2.52～2.57(m, 1H), 3.40～3.47(m, 1H), 3.74(d,J=12.4 Hz, 1H), 4.88～4.94(m, 1H), 5.80(s, 1H), 6.49(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.57～6.63(m, 3H), 6.82～6.84(m, 1H), 6.93～6.97(m, 1H), 7.22～7.25(m, 2H), 7.30～7.37(m, 2H), 7.60～7.66(m, 2H), 7.80～7.82(m, 1H), 7.90～7.93(m, 1H), 8.68(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 19.8, 28.7, 43.2, 49.8, 52.1, 64.6, 81.1, 110.3, 116.9, 119.7, 120.9, 121.1, 123.1, 124.5, 126.2, 127.3, 127.5, 128.0, 128.4, 130.2, 135.0, 135.7, 136.1, 147.8, 151.8, 152.3, 159.8, 176.6, 190.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C33H25NO5Na{[M+Na]+}538.1625, found 538.1629。

3c: 淡黄色固体,m.p.110.2～111.9 ℃，产率52%, 7/1dr;1H NMRδ: 2.25(s, 3H), 2.32-2.38(m, 1H), 2.53-2.58(m, 1H), 3.46～3.53(m, 1H), 4.07(d,J=12.4 Hz, 1H), 4.96～5.01(m, 1H), 5.77(s, 1H), 6.18～6.22(m, 1H), 6.27(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.60～6.63(m, 1H), 6.67(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.78(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.87～6.89(m, 1H), 6.94～6.97(m, 1H), 7.26～7.36(m, 4H), 7.53(d,J=5.6 Hz, 2H), 7.82(d,J=6.8 Hz, 1H), 7.99～8.01(m, 1H), 8.60(d,J=4.8 Hz, 1H);13C NMRδ: 18.9, 28.7, 43.2, 44.1, 51.3, 64.8, 80.8, 110.5, 117.0, 120.7, 120.9, 123.2, 123.3, 124.8, 126.0, 126.2, 126.3, 127.3, 127.8, 128.6, 129.4, 131.5, 135.0, 135.6, 136.4, 147.7, 152.1, 152.3, 159.9, 176.7, 190.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C33H25NO5Na{[M+Na]+}538.1625, found 538.1631。

3d: 淡黄色固体,m.p.181.2～182.5 ℃，产率47%, 9/1dr;1H NMRδ: 2.30～2.37(m, 1H), 2.52～2.57(m, 1H), 3.42～3.52(m, 1H), 4.00～4.05(m, 1H), 4.97～5.00(m, 1H), 5.72(s, 1H), 6.13(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.66(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.88～6.98(m, 2H), 7.27～7.32(m, 3H), 7.45～7.47(m, 1H), 7.51～7.55(m, 2H), 7.64～7.66(m, 1H), 7.81～7.84(m, 1H), 7.98～8.01(m, 1H), 8.60(d,J=4.8 Hz, 1H);13C NMRδ: 17.5, 19.0, 28.1, 42.6, 43.2, 50.7, 63.9, 80.2, 109.8, 116.3, 120.2, 123.5, 124.2, 125.3, 126.5, 127.2, 127.8, 129.3, 129.5, 134.3, 135.1, 135.7, 146.9, 151.1, 151.6, 159.1, 165.4, 176.0; HR-MS(ESI-TOF) m/z: Calcd. for C34H27NNaO5{[M+Na]+}552.1781, found 552.1784。

3e: 淡黄色固体,m.p.178.9～179.1 ℃，产率60%, 6/1dr;1H NMRδ: 2.27～2.33(m, 1H), 2.54～2.59(m, 1H), 3.40～3.47(m, 1H), 3.75(d,J=11.6 Hz, 1H), 4.87-4.93(m, 1H), 5.79～5.80(m, 1H), 6.38～6.42(m, 2H), 6.63(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.68～6.72(m, 2H), 6.85～6.87(m, 1H), 6.94～7.02(m, 2H), 7.24～7.28(m, 2H), 7.31～7.40(m, 2H), 7.62～7.69(m, 2H), 7.81～7.83(m, 1H), 7.91～7.93(m, 1H), 8.68(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 28.7, 43.2, 49.4, 52.1, 64.6, 80.9, 110.5, 113.5(d,JCF= 21.4 Hz), 116.9, 119.7, 121.0, 121.1, 122.5, 123.2, 123.4, 124.4, 126.3(d,JCF= 24.3 Hz), 127.1, 128.6, 129.9, 135.0, 135.9, 147.9, 151.8, 159.7, 176.4, 190.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H22FNNaO5{[M+Na]+}542.1374, found 542.1371。

3f: 淡黄色固体,m.p.123.3～124.5 ℃，产率55%, 8/1dr;1H NMRδ: 2.13～2.15(m, 1H), 2.65～2.68(m, 1H), 3.93～3.95(m, 1H), 4.10～4.13(m, 1H), 4.83～4.85(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.42～6.45(m, 1H), 6.60～6.72(m, 4H), 6.92～7.07(m, 3H), 7.34～7.42(m, 4H), 7.61～7.67(m, 2H), 7.79(s, 1H), 8.70(s, 1H);13C NMRδ: 28.7, 40.8, 42.1, 50.3, 64.6, 81.1, 109.1, 113.6(d,JCF=23.1 Hz), 117.0, 119.6, 120.8(d,JCF=22.3 Hz), 122.6, 122.8, 123.2, 126.1, 126.2, 127.8, 128.0, 128.2, 134.9, 135.5, 148.0, 151.1, 152.1, 159.8, 176.5, 191.6, 200.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H22NO5FNa{[M+Na]+}542.1374, found 542.1377。

3g: 淡黄色固体,m.p.192.3～193.8 ℃，产率53%, 7/1dr;1H NMRδ: 2.38～2.45(m, 1H), 2.56～2.60(m, 1H), 3.44～3.52(m, 1H), 4.57(d,J=12.8 Hz, 1H), 5.04～5.09(m, 1H), 5.71～5.73(m, 1H), 6.60～6.64(m, 1H), 6.38～6.41(m, 1H), 6.66～6.71(m, 2H), 6.88～6.91(m, 1H), 6.95～6.98(m, 1H), 7.02～7.04(m, 1H), 7.27～7.37(m, 3H), 7.55～7.65(m, 3H), 7.82～7.84(m, 1H), 7.97～7.99(m, 1H), 8.59(d,J=4.3 Hz, 1H);13C NMRδ: 28.7, 43.2, 44.3, 50.9, 64.6, 80.4, 110.6, 116.9, 119.8, 120.9, 123.2, 124.1, 124.7, 126.2, 127.2, 127.7, 127.8, 128.8, 128.9, 129.9, 130.9, 135.0, 135.7, 147.7, 152.0, 159.8, 175.4, 190.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H22NO5ClNa{[M+Na]+}558.1079, found 558.1084。

3h: 淡黄色固体,m.p.125.9～126.8 ℃，产率46%, 8/1dr;1H NMRδ: 2.13～2.20(m, 1H), 2.63～2.67(m, 1H), 3.89～3.97(m, 1H), 4.31(d,J=12.4 Hz, 1H), 4.84～4.90(m, 1H), 6.12～6.18(m, 1H), 6.60(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.75～6.82(m, 3H), 6.91～6.95(m, 1H), 7.02～7.06(m, 1H), 7.09～7.13(m, 1H), 7.29～7.48(m, 4H), 7.61～7.65(m, 1H), 7.70(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.79(d,J=7.6 Hz, 1H), 8.65(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 28.7, 42.0, 44.3, 50.4, 62.8, 80.7, 109.3, 116.9, 123.0, 125.9, 126.3, 128.0, 129.1, 134.9, 135.7, 148.0, 150.9, 152.0, 159.8, 176.5, 191.5, 200.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H21NO5Cl2Na{[M+Na]+}592.0689, found 592.0686。

3i: 淡黄色固体,m.p.126.9～127.4 ℃，产率66%, 10/1dr;1H NMRδ: 2.26～2.33(m, 1H), 2.53～2.58(m, 1H), 3.39～3.47(m, 1H), 3.75(d,J=12.8 Hz, 1H), 4.85～4.90(m, 1H), 5.81(s, 1H), 6.60～6.63(m, 3H), 6.84～6.88(m, 3H), 6.93～6.97(m, 1H), 7.24～7.28(m, 2H), 7.31～7.35(m, 1H), 7.38～7.41(m, 1H), 7.64～7.71(m, 2H), 7.80～7.82(m, 1H), 7.90～7.92(m, 1H), 8.69(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 28.7, 43.1, 49.5, 51.9, 64.6, 81.0, 110.6, 116.9, 119.7, 120.9, 121.0, 121.2, 123.3, 123.4, 124.4, 124.5, 126.2, 126.5, 126.9, 128.7, 129.8, 129.9, 132.5, 135.0, 135.9, 147.9, 151.8, 152.0, 159.7, 176.3, 190.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H22NO5BrNa{[M+Na]+}602.0574, found 602.0570。

3j: 淡黄色固体,m.p.198.1～199.7 ℃，产率62%, 10/1dr;1H NMRδ: 2.27～2.33(m, 1H), 2.54～2.58(m, 1H), 3.39～3.46(m, 1H), 3.76(d,J=12.8 Hz, 1H), 4.85～4.91(m, 1H), 5.83(s, 1H), 6.53(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.69～6.71(m, 4H), 6.76～6.79(m, 1H), 6.81～6.83(m, 1H), 7.13～7.15(m, 1H), 7.19(s, 1H), 7.22～7.26(m, 2H), 7.34～7.37(m, 1H), 7.58～7.64(m, 3H), 7.93～7.95(m, 1H), 8.68～8.69(m, 1H);13C NMRδ: 20.4, 32.2, 44..3, 51.2, 53.1, 65.6, 82.1, 111.3, 117.7, 120.3, 122.1, 124.1, 125.6, 126.8, 127.3, 127.6, 128.4, 129.3, 129.5, 131.4, 134.3, 136.9, 137.1, 148.8, 152.8, 153.2, 158.9, 177.6, 191.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C33H25NO5Na{[M+Na]+}538.1625, found 538.1625。

3k: 淡黄色固体,m.p.203.5～205.0 ℃，产率51%, 11/1dr;1H NMRδ: 1.93(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.28～2.32(m, 1H), 2.52～2.57(m, 1H), 3.37～3.45(m, 1H), 3.73(d,J=12.8 Hz, 1H), 4.84～4.89(m, 1H), 5.78(s, 1H), 6.48～6.53(m, 1H), 6.59(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.82～6.84(m, 1H), 7.12～7.15(m, 1H), 7.22～7.25(m, 1H), 7.34～7.38(m, 1H), 7.60～7.66(m, 3H), 7.92～7.94(m, 1H), 8.70(d,J=4.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 18.7, 19.1, 28.0, 42.5, 49.0, 51.4, 63.8, 80.4, 109.5, 115.9, 118.6, 120.4, 122.3, 123.8, 125.0, 125.5, 126.5, 126.8, 127.3, 127.6, 129.5, 129.6, 135.0, 135.3, 135.4, 147.0, 151.1, 151.5, 157.2, 175.9, 190.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H27NO5Na{[M+Na]+}552.1781, found 552.1787。

2 结果与讨论

2.1 合成

表1为反应条件的优化。由表1可知，该反应不能在无催化剂条件下进行。对有机碱小分子催化剂和溶剂进行筛选，发现以三级胺DBU作催化剂，二氯甲烷作溶剂，12 h内能反应完全，产率达到65%,非对映选择性为10/1 dr。在其它三级胺催化剂作用下(DABCO, Et3N和DMAP)，产率降低。此外，筛选溶剂时发现反应在极性溶剂中非对映选择性降低。随后对反应底物进行扩展。结果表明，在DBU催化、二氯甲烷中反应12 h，产率为46%～65%，dr值为6/1～11/1。反应有少量的副产物产生,主要为未关环的反应中间体。

表1 反应条件的优化

2.2 化合物3g的单晶分析

在无水乙醇溶剂中培养了3g的单晶，并分析了3g(白色晶体，CCDC: 2112850)的结构。图1为化合物3g的单晶结构图。由图1可知，化合物3g属triclinic晶系，P-1空间群，晶胞参数a=7.7288(4) Å，b=10.5760(6) Å，c=16.3633(9) Å，α=92.045(4)°，β=98.118(4)°，γ=103.085(4)°。