化妆品中N-亚硝胺类化合物的安全风险

2022-03-03陈张好

中国食品药品监管 2022年1期

关键词：亚硝胺类化合物酰胺

陈张好

广东省药品检验所

国家药品监督管理局化妆品风险评估重点实验室

周智明

广东省药品检验所

国家药品监督管理局化妆品风险评估重点实验室

肖树雄

广东省药品检验所

国家药品监督管理局化妆品风险评估重点实验室

方继辉*

广东省药品检验所

国家药品监督管理局化妆品风险评估重点实验室

N-亚硝胺是一类已知100多年的化合物，具有（R1-N(-R2)-N=O）结构，在研究的300 多种N-亚硝胺类化合物中，90%以上被证实具有致癌性[1]。基于相关研究，1978年N- 亚硝胺类化合物被国际癌症研究机构（IARC）归为人类致癌物[2]，尽量减少与N-亚硝胺类化合物的接触对保护人类健康至关重要。有研究发现，N-亚硝胺类化合物不但能通过消化道吸收，还能透皮吸收，且透皮吸收后依然具有致癌性[3]。

化妆品的产品质量与人民群众身体健康息息相关，欧美地区从20世纪70年代开始关注化妆品中N-亚硝胺类化合物的安全风险。自1977年美国首次报道化妆品中检出N-亚硝基二乙醇胺（NDELA）以来[4]，多种N-亚硝胺类化合物陆续在洗护、护肤、防晒及指甲油等各类化妆品中被检出，各国均采取了相关措施以降低化妆品中N-亚硝胺类化合物的含量。但化妆品中N-亚硝胺类化合物的安全风险仍不容忽视。

1 化妆品中N-亚硝胺类化合物的来源

化妆品中的N-亚硝胺类化合物来源主要有两个，一是来自原料，二是在化妆品生产或放置过程中产生。

1.1 由化妆品原料带入

美国食品药品监督管理局（FDA）在1980～1984年间对化妆品原料进行了检测，发现约30%的原料含有N-亚硝胺类化合物。Joo 等人[5]在多种化妆品原料（如茶椰油谷氨酸酯、十二烷基二乙醇酰胺、油酰胺二乙醇酰胺、硬脂酰胺二乙醇酰胺等）中检出NDELA。2019年我国的研究者也在化妆品常用的椰油醇酰胺类表面活性剂中检出NDELA[6]。

1.2 化妆品生产或放置过程产生

N-亚硝胺类化合物由胺类或胺类衍生物经亚硝基化反应生成，常用的化妆品原料很多是可以被亚硝化的含氮化合物，如：胺、仲胺、叔胺、季胺、酰胺等，有研究证明N-亚硝胺类化合物主要由化妆品的生产或放置过程中产生[7]。其中，仲胺是最容易被亚硝化的，它被认为是化妆品中N-亚硝胺类化合物的主要来源。仲胺生成N-亚硝胺类化合物的过程见以下反应式。当然，叔胺等胺类原料在适当的条件下也可以形成N-亚硝胺类化合物[8]。

2 认识发展及国外应对措施

自1977年美国首次报道化妆品中检出NDELA 以来，多种N-亚硝胺类化合物在化妆品中相继被检出，各国均采取了相应措施以期降低化妆品中N-亚硝胺类化合物的含量。对化妆品中N-亚硝胺类化合物的监测了解和科学研究，主要经历了以下阶段。

2.1 第一阶段

20世纪70年代末至80年代初期，属于对化妆品中N-亚硝胺类化合物发现和认识阶段。Fan 等[4]学者首次在化妆品中发现了NDELA，引发行业关注。FDA 随后几年连续监测化妆品中的NEDLA，发现NDELA 一直维持在高检出率及高含量水平，学者们开始研究化妆品中的其他N-亚硝胺类化合物种类、分析其来源及产生机制。1977～1983年，FDA报道的化妆品中检出N-亚硝胺类化合物种类和含量水平详见表1。

表1 1977～1983年报道的化妆品中N-亚硝胺类化合物含量

2.2 第二阶段

20世纪80年代中期至90年代末，属于对化妆品中N-亚硝胺类化合物认识的快速发展及应对措施的积极制定和密集出台阶段。欧美地区监管部门及研究机构投入大量精力，监测化妆品中不同N-亚硝胺类化合物种类，同时逐步制定有效降低化妆品中N-亚硝胺类化合物含量的预防应对措施，并结合监测结果，不断修正相关措施，形成官方建议或法规，如：FDA 颁布的《化妆品手册》（Cosmetic Handbook，1992年）[12]、原欧共体第15 号指令92/86/EEC（1992年）[13]、德国联邦卫生办公室（German Federal Health Office）向化妆品行业发出的官方建议（1987年）[14]等，都形成于该时期。相关的建议包括：仲胺不可用作化妆品原料；脂肪酸二乙醇酰胺含二乙醇胺的量应尽可能少；三乙醇胺的纯度大于99%，含NDELA 小于50μg/kg 等。从表2可以看出，这段时期化妆品中N-亚硝胺类化合物的含量水平有了明显的降低，说明相关措施行之有效，但NDELA 的检出率仍维持高位，含量水平依然显著高于原欧共体规定的安全限值50μg/kg[13]，而新发现的N-亚硝胺类化合物种类NMPABAO则含量高达21000μg/kg，化妆品中的N-亚硝胺类化合物风险仍然存在。

表2 1984～2000年报道的化妆品中N-亚硝胺类化合物含量

2.3 第三阶段

进入21世纪以来，欧美地区等对化妆品中N-亚硝胺类化合物含量的数据监测和研究已较为成熟，不再处于N-亚硝胺类化合物种类和含量的监测重点阶段，但仍持续进行日常监测、不断深入研究并完善相关管理措施，如：欧盟指令2003/83/EC（2003年）[17]、欧盟消费者安全科学委员会（SCCS）发布《关于化妆品中NDELA 和气球中N-亚硝胺类化合物的意见》（Opinion on NDELA in Cosmetic Products and Nitrosamines in BalloonsSCCS/1486/12，2012年）[18]等。同时，相关组织还开始发布有效减少化妆品中N-亚硝胺类化合物的技术指导文件，如国际标准化组织发布的ISO/TR 14735：2013[19]。

与此同时，其他国家和地区亦开始意识到化妆品中的N-亚硝胺类化合物风险，着手监测化妆品中的N-亚硝胺类化合物含量并制定法规以保障本国消费者的健康。如加拿大卫生部门颁布的《化妆品成份热点清单》（Cosmetic Ingredient Hotlist）[20]等。这个时期内，韩国、西班牙等国家和地区部分监测数据详见表3。

表3 2000年后其他国家和地区报道的化妆品中N-亚硝胺类化合物含量

续表

特别需要指出的是，距离1977年首次报道在化妆品中发现NDELA 已有40 余年，但各国学者并未停止研究的脚步。最新资料显示，由于欧盟消费者安全科学委员会在SCCS/1455/11号[24]意见中表示N-甲基邻氨基苯甲酸甲酯（MNM）是一种仲胺，容易亚硝化，SCCS 于2020年10月发布了SCCS/1616/20 号[25]科学建议，明确MNM 在化妆品中应用的风险，对其使用条件作了严格限制，并于2021年3月15日向世界贸易组织（WTO）通报了指令草案（G/TBT/N/EU/785）。

3 国内监管现状

我国从20世纪90年代开始关注化妆品中的N-亚硝胺类化合物，中国疾病预防控制中心曾进行文献跟踪调查[26]，提出化妆品中N-亚硝胺类化合物的监测会成为化妆品工业中一个令人关注的问题。现行《化妆品安全技术规范》（2015年版）[27]对相关的原料规格和产品中N-亚硝胺类化合物最高允许浓度等作了相关规定。

3.1 有关规定

目前，我国主要在《化妆品安全技术规范》（2015年版）中，对N-亚硝胺类化合物、容易带入或在生产过程中生成N-亚硝胺类化合物的原料做出了规定，具体情况详见表4。

表4 我国化妆品中N-亚硝胺类化合物的有关规定[27]

续表

3.2 检测标准

我国对化妆品中N-亚硝胺类化合物的主要检测标准详见表5，共能检测化妆品中的11 种N-亚硝胺类化合物，暂不能完全涵盖国内外文献报道的化妆品中已知可能存在的N-亚硝胺类化合物种类。

表5 我国化妆品N-亚硝胺类化合物的检测标准

3.3 监管现状

我国从20世纪90年代开始关注化妆品中的N-亚硝胺类化合物，并制定了相关的管理规范和检测标准，但目前国内市售化妆品中N-亚硝胺类化合物的监测数据相对不足，对国内化妆品中N-亚硝胺类化合物的风险评估缺乏更充实的相关数据支持。2020～2021年欧盟连续2年通报我国生产的部分指甲油因含有N-亚硝胺类化合物被召回[31-32]，引起了监管部门的关注；广东产品质量监督检验研究院曾进行相关研究并在一批化妆品中检出N-亚硝基二苄基胺，含量为97μg/kg[33]。笔者也在一批含有脂肪酸二乙醇酰胺的产品中检出NDELA，含量为250μg/kg，超过《化妆品安全技术规范》（2015年版）中的限度规定。研究表明，化妆品中的N-亚硝胺类化合物对消费者健康存在一定的安全风险，需要相关部门及研究者进一步跟踪监测。

4 监管建议

基于上述对化妆品中N-亚硝胺类化合物的安全风险分析，监管部门、检验机构、化妆品原料及产品生产企业应从以下方面发挥协同作用，形成全面、系统、有效的监管体系和产品质量控制体系，降低化妆品中N-亚硝胺类化合物的安全风险。

4.1 建立原料清单，实行分级管理

建议监管部门及风险评估机构根据N-亚硝胺类化合物的来源、国内常用配方、原料合成工艺及市售样品监测结果等，科学分析化妆品中可能存在的N-亚硝胺类化合物，进一步细化《化妆品安全技术规范》（2015年版）的有关要求，建立可能带入N-亚硝胺类化合物的原料清单，并根据风险大小进行分类管理，必要时严格审评审批制度。

4.2 制定技术指导文件，规范企业行为

建议进一步研究可能带入N-亚硝胺类化合物的原料性质，包括其稳定性、在化妆品基质中的亚硝化条件及抑制亚硝化条件等，制定生产/储存/运输等相关技术指导文件，提出相关措施，以有效降低化妆品中N-亚硝胺类化合物在生产、储存、运输过程中形成的安全风险。

4.3 加强监管，落实企业主体责任

《化妆品安全技术规范》（2015年版）已对多种可能带入或产生N-亚硝胺类化合物的原料做了具体规定，建议监管部门应细化标准并持续加强监管。各类化妆品生产企业应加强责任意识，在原料采购、确认和验收环节严加把控，向原料供应商索要原料规格证明及测试报告，确保相关原料符合《化妆品安全技术规范》（2015年版）要求，落实产品质量的主体责任。