睡眠时长对脑小血管病患者认知功能的影响

薛利敏，于荣焕，张高才，史兆博

脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是由多种病因导致的脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉及小静脉受累的疾病，具有特征性的病理学和影像学改变[1-2]。有研究表明，60岁以上老年人CSVD的患病率超过60%，约45%的痴呆由CSVD引起，CSVD是一种隐性脑血管病，随着现代医学技术的迅速发展，临床对CSVD的认识也取得了长足的进步，CSVD是一种常见的血管性疾病，主要分为脑缺血缺损和脑白质病变[3]。相关研究结果表明，CSVD是认知功能障碍的危险因素。以往的研究表明，老年人睡眠品质的下降与认知功能的下降密切相关。据报道，41%的人口在60岁以上患有睡眠障碍。睡眠障碍对认知功能有一定影响，但早期关于睡眠时长与认知功能障碍关系的研究并不一致[4]。有研究表明，睡眠时间延长、睡眠时间缩短或两者都与认知功能障碍有关[5]。本研究对CSVD患者的睡眠时长与认知功能的相关性进行研究，以期为临床治疗及预防提供理论依据及对策，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2021年1月在开封市中心医院接受治疗的CSVD患者共计93例，根据蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)评分结果，将CSVD患者分为认知功能障碍组(观察组)(MoCA<26分)53例，以及认知功能正常组(对照组)(MoCA≥26分)40例。纳入标准：①符合CSVD相关诊断标准[7]；②患者年龄≥18周岁；③患者无脑卒中病史。排除标准：①患者罹患脑瘤、脑损伤、多发性硬化或其他中枢神经系统疾病；②患者伴有视力、听力、言语、智力等明显功能障碍；③其他睡眠障碍患者，如周期性肢体运动和睡眠呼吸暂停等。

1.2 方法及指标评估

1.2.1 一般资料收集

患者入院后，采用自制调查量表，调查患者年龄、性别、受教育情况、居住地和吸烟饮酒等生活习惯、高血压、糖尿病患病情况等。

1.2.2 生化指标测定

患者入院后第2天清晨取空腹静脉血5 mL，常规方法离心并保存，测定人血清中枢神经特异蛋白S-100β水平，采用酶联免疫吸附测定试剂盒(enzymelinked immunosorbent assay，ELISA)(江苏链生物科技有限公司)检测。测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)和血糖水平(FPG)等。

1.2.3 睡眠时长评估

使用问卷调查受访者的自我报告睡眠时间，由培训合格的专业人员询问参与者“您现在平均每天睡眠几个小时?”，保留1位小数为最终睡眠时间。根据美国睡眠医学学会的睡眠建议[6]，并参照以往的研究[7]将每天睡眠时间(h)分为5组(分别为<6 h、6～<7 h、7～<8 h、8～<9 h、≥9 h)。其中以每天睡眠时间7～<8 h组作为参照。

1.2.4 认知功能评估

采用MoCA评定患者的认知功能，包括8个认知域的评估，即视空间与执行功能(包括连线、画钟表、画立方体)、命名、注意、语言(复述和语言流畅性测试)、抽象、延迟记忆(包括五个词汇，即面孔、天鹅绒、教堂、菊花、红色)、定向力(地点定向、时间定向)。MoCA总分为30分。若受试者受教育年限为12年及以下，则在测试得分上另加1分，总分为26分及以上时属于正常。评分越高，认知功能越好。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 观察组与对照组患者的基本情况比较

观察组与对照组患者的年龄、性别等多项一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组CSVD患者S-100β水平显著高于对照组，观察组CSVD患者Hcy水平显著高于对照组，观察组CSVD患者睡眠时长各等级占比率和对照组比较差异亦有统计学意义(P<0.05)。结果详见表1。

表1 观察组与对照组CSVD患者基线资料比较

2.2 观察组与对照组患者不同睡眠时长的MoCA评分比较

观察组与对照组比较，各睡眠时长的MoCA评分差异均有统计学意义(P<0.05)，组内比较，不同睡眠时长者MoCA评分差异也有统计学意义(P<0.05)。结果详见表2及图1。

表2 观察组与对照组CSVD患者不同睡眠时长的MoCA评分比较分)

图1 MoCA评分与睡眠时长的关系

2.3 CSVD患者认知功能的多因素分析

建立非条件Logistic回归模型，以本研究资料为样本，以CSVD患者认知功能为因变量，赋值1=有认知功能障碍(观察组样本)，0=无认知功能障碍(对照组样本)。以前述单因素分析(表1)中P<0.10的指标/因素为自变量。回归结果显示，S-100β升高、Hcy升高、睡眠时长<6h、睡眠时长≥9h均为CSVD患者认知功能受损的显著影响因素(P<0.05)。结果详见表3。

表3 CSVD患者认知功能的多因素分析结果比较

3 讨论

CSVD病因复杂，以无症状CSVD、慢性脑卒中和认知功能障碍为主要表现，伴发的认知功能障碍是血管性认知功能障碍的主要亚型。目前公认的理论认为[8]，大量与认知功能相关的神经元和神经纤维聚集在脑室周角和基底角，CSVD导致髓鞘和神经元的丢失，神经纤维的完整性和功能遭到破坏，临床上造成认知功能损害。睡眠障碍会对认知功能产生一定的影响，相应的脑区和神经递质通过各种机制参与认知功能障碍的形成，并促进了认知功能障碍的发展[9]。

本研究结果表明，睡眠时长<6 h及睡眠时长≥9 h均为CSVD患者认知功能受损的独立危险因素。提示睡眠时长<6 h和≥9 h均与认知功能受损显著相关，并且睡眠时长过短与认知功能受损具有更强的相关性。睡眠时长与认知功能之间关系的生物学机制目前尚未明晰，有学者认为睡眠不足会降低机体对大脑中β-淀粉样蛋白的清除能力，导致神经退行性变。睡眠时间太短或太长可能通过介导炎症反应而损害认知功能。吉赛赛等[10]对我国65岁及以上老年人睡眠时长与认知功能受损进行关联研究，结果发现，睡眠时长≤5 h及≥9 h会对机体的认知功能产生一定的影响，但睡眠时长≥9 h与认知功能受损的关联更为显著，与本研究存在一定偏差，分析原因可能是对睡眠时长的调查方式为调查对象自报，而非客观测量的时间，调查对象所呈报的信息可能存在偏差。睡眠不足表现为睡眠维持困难、早起。日间障碍表现为注意力及其维持能力降低，记忆力丧失，学习、工作和(或)社交技能下降甚至丧失等[11-12]。睡眠不足会减缓感知能力，导致反应变慢，削弱记忆信息的能力，同时会削弱大脑清除淀粉样蛋白的能力，导致有害生物分子大量积聚，从而增加炎症和HPA轴的活动能力[13]。Kang等人[14]的研究表明，机体睡眠时清除毒素的速度是清醒时的两倍。长时间睡眠也可能是神经退行性疾病的早期表现[15]。一项针对1 026名60岁以上老年人的研究表明，白天小睡或长时间睡眠是认知能力下降的主要危险因素[16]。较长的睡眠时间可能加速老年人额叶灰质萎缩，损害记忆。睡眠时间延长也可能反映出睡眠品质差、生理紊乱或睡眠模式紊乱(可能是由于潜在的疾病)，继而导致认知能力的下降。此外，S-100β和Hcy升高对患者认知功能亦有显著的影响。血清S-100β是反映脑损伤严重程度和预后的胶质细胞标志蛋白[17-18]。高鸣等人[19]的研究结果指出，血清S-100β是CSVD患者血管性认知功能障碍的独立危险因素，本研究结果与之一致。S-100β蛋白能与Ca2+结合，影响信号通路，在中枢神经系统中含量丰富，能有效维持体内神经细胞内外Ca2+稳态，促进体内中枢细胞的生长和分化紧张。近年来流行病学研究表明，Hcy水平与认知障碍性疾病的发生、发展及预后有一定的相关性[19-20]。Cuadrado-Godia等人[21]的研究显示，血管内皮细胞功能损害是导致患者罹患CSVD的主要因素。Sonoda等[22]的研究结果则表明，高Hcy水平不仅与认知障碍相关，也与认知障碍的程度相关。王雅楠等[23]的研究表明，Hcy可能通过与凝血酶调节蛋白及组织因子途径抑制物相互作用损伤血管内皮细胞，参与CSVD患者认知功能障碍的发生及发展。目前有许多不同的生物机制可以将Hcy升高与认知功能障碍相关联，包括血管机制、区域性脑萎缩、神经原纤维缠结和淀粉样蛋白斑块形成、神经元死亡及表观遗传机制等[24]。

综上所述，睡眠时长<6 h和≥9 h均与认知功能受损显著相关，并且睡眠时长过短与认知功能受损具有更强的相关性。故临床上应提高对CSVD患者睡眠水平的重视，以期降低认知功能障碍发生的风险，提高预后。