补肾活血中药治疗脑白质疏松症轻度认知障碍的临床研究

王海峰，王 蕾，孟庆松

脑白质疏松症(LA)在CT上表现为脑室周围及皮质下白质的低密度区或磁共振T2加权像上的高信号区，是脑小血管病最常见的类型。随着LA病变程度的进展，逐渐出现以认知功能障碍为主要症状的临床表现。鉴于LA轻度认知障碍(LAMCI)发病隐匿，并且可逐渐进展成为血管性痴呆，因此，早期发现并及时干预可较大程度上延缓其进展。氧化应激作为LA重要的病理机制之一受到了广泛关注，为研究LA的药物干预提供了良好的切入点[1]。首乌益智方以补肾填精、活血祛瘀为治则，可应用于血管性认知障碍的治疗。本研究旨在通过神经心理学测验[形状连线测验(STT)、听觉词语学习测验华山版(AVLT-H)、词语流畅性测验(VFT)、画钟测验(CDT)]观察首乌益智方对 LAMCI病人认知功能的改善效果，通过检测氧化应激相关的生物标志物超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量探讨其可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年9月—2019年9月山东中医药大学第二附属医院神经内科门诊及住院治疗的LAMCI病人60例。采用随机数字表法分为首乌益智方组(治疗组)、尼莫地平组(对照组)。治疗组30例，男16例，女14例；年龄50～75岁，平均61.8岁；文化程度：专科及以上5例，中学18例，小学及以下7例。对照组30例，男19例，女11例；年龄55～78岁，平均62.5岁；文化程度：专科及以上4例，中学16例，小学及以下10例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准 西医诊断依据参考《中国血管性轻度认知损害诊断指南》[2]。中医诊断及辨证标准以2000年田金洲等[3]制定的血管性痴呆中医辨证量表(SDSVD)为依据。

1.3 纳入标准 ①影像学检查发现不同程度的LA，不伴有多发腔隙性脑梗死或特殊部位的腔隙性脑梗死及脑微出血；②符合血管性轻度认知障碍的诊断标准；③一般身体状态良好；④中医辨证属肾虚血瘀型者，主证包括腰膝酸软、痛如针刺、盗汗脱发、爪甲色暗、面色青黑、舌紫暗有瘀点、苔少或无苔、脉弦细弱或沉弦等；⑤病人自愿参与并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①存在焦虑、抑郁等其他精神心理疾病者；②有严重或不稳定的内科疾病，如心、肝、肺、肾等严重原发性疾病者；③存在磁共振检查禁忌证者；④长期服用影响认知功能的药物者。

1.5 治疗方法 两组病人均给予常规治疗，在此基础上，治疗组给予首乌益智方，组方：何首乌12 g，益智仁12 g，黄芪15 g，丹参10 g，远志12 g，地龙12 g，川芎9 g。随证加减：兼痰浊阻窍者，加清半夏10 g、石菖蒲12 g；兼气血亏虚者，加党参12 g、当归12 g；兼火热内盛者，加栀子9 g、蔓荆子12 g。水煎服，每日1剂，早晚2次温服。对照组给予尼莫地平片(商品名：尼膜同，拜耳医药保健有限公司生产)每次30 mg，每日3次。两组疗程均为12周。

1.6 观察指标

1.6.1 认知功能 分别于治疗前后对两组病人进行STT(包括STT-A、STT-B两部分)、AVLT-H、VFT、CDT评分。

1.6.2 实验室指标 检测两组治疗前后血清SOD、MDA水平。SOD采用化学比色法检测，MDA采用双抗夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测。SOD、MDA测试盒由南京建成生物工程研究所提供。

1.6.3 安全性 检测两组治疗前后血、尿、便常规及肝肾功能、血脂、心电图、心肌酶。

2 结 果

2.1 两组治疗前后认知功能比较 治疗后，两组STT-A及STT-B、AVLT-H延迟回忆及延迟再认成绩均较治疗前明显改善，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗组治疗后STT-A及STT-B、AVLT-H延迟回忆及延迟再认成绩均优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后认知功能比较 () 单位：分

2.2 两组治疗前后血清SOD、MDA水平比较 与治疗前比较，治疗后两组SOD水平有所提高，MDA水平有所降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗组SOD水平高于对照组，MDA水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后SOD、MDA比较 ()

2.3 临床安全性 临床研究过程中未发现严重不良事件及出现任何胃肠道、血液系统和肝肾功能的损害。

3 讨 论

LA属于影像学描述名词，是多种病因引起的一组临床综合征，可以导致单一认知域或同时多个认知域的损害，其中最主要的是执行功能及注意力减退[4]。有研究通过年龄相关性白质改变视觉评定量表分析老年男性LA发病率及脑区分布特点，发现相对于顶枕区、颞区、基底节和幕下等其他部位，额区是LA最为常见的部位且受损程度最重[5]。执行功能的结构基础主要是额叶，还可能涉及扣带回、基底节、丘脑等其他脑区，与执行功能存在密切联系的神经环路包括背外侧前额叶环路、外侧眶额叶环路和前扣带回环路等[6]。多项基于弥散张量成像技术的研究发现执行功能测验评分与包括额区在内的多个脑白质区的各向异性分数存在明显的相关性，说明执行功能的激活不仅需要整个额叶皮质网络的参与，同时也需要大脑各区域的相互协调、交互作用[7]。因此，额叶与其他脑区的失连接可能是LA导致执行功能障碍的主要原因。对于LA记忆障碍特点的研究显示出了较大的差异性，以往观点认为海马是记忆过程中极为重要的结构之一，随着对记忆功能研究的不断深入，其神经结构基础得到了更深刻的认识。近年来有研究发现，工作记忆与背外侧前额叶皮质、丘脑背内侧核具有明显的相关性，内侧颞叶系统与情景记忆存在密切联系，其中包括海马旁回、内嗅皮层等[8-9]。不同类型的记忆过程所涉及的大脑结构及神经纤维环路是不同的，这也解释了对于LA病人不同研究得出的记忆障碍特点不同的原因。

目前对于认知障碍的评估方法多种多样，但由于LAMCI认知损害的特殊性，并且损害程度较轻导致临床上一些常用的神经心理学测验对其敏感性及特异性不佳。连线测验(TMT)操作过程简便易行，是最经典的执行功能测验之一，执行功能的各成分包括注意力、次序排列、视觉运动扫描、处理速度、定势转移能力等均可在TMT中良好体现[10]。王琦等[11]通过TMT对非痴呆型血管性认知障碍(VCIND)病人进行测试发现，VCIND 病人的TMT两部分耗时均较正常老年人延长，TMT-B部分耗时明显延长且干扰量明显增大，推测TMT可较好反映执行功能中定势转移能力，对于评估VCIND 病人执行功能损害敏感性较强。AVLT对于记忆损害的识别十分敏感，能够较好地反映记忆的编码、储存及再认3个过程。有研究通过对比蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、简易智能精神状态检查量表(MMSE)和AVLT-H对轻度认知障碍的诊断价值，发现AVLT-H短延迟回忆和长延迟回忆对记忆损害的敏感性和特异性最高，能够更为准确地评估记忆功能的各成分[12]。认知功能的领域较多，且每种认知都涵盖极为复杂的过程及成分，量表作为认知功能筛查的核心工具，其制定涉及神经科学、心理学等不同学科，能够体现各认知域包括的不同特征及损害情况，本研究所采用的认知评估量表的信效度及临床准确性均得到了良好的验证，能够较好地反映各认知域的主要成分及整体情况。本研究显示，治疗后两组STT-A及STT-B得分均明显降低，且治疗组STT两部分测验得分降低程度均大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组AVLT-H延迟回忆及延迟再认得分均明显提高，且治疗组延迟回忆及延迟再认得分改善程度均优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示首乌益智方能够有效改善LAMCI病人的执行功能和记忆功能中的储存及再认过程。

LA的发病机制尚未完全阐明，目前大量研究结果显示氧化应激与LA密切相关。氧自由基的产生与清除在正常情况下维持着动态平衡，而当大脑处于缺血缺氧状态时可促进氧化应激反应，破坏机体的氧化还原平衡稳态，从而导致氧自由基含量增高，损伤多种酶类的膜性结构、信号通路和蛋白质，进而诱发脂质过氧化、血管内皮功能障碍及蛋白质变性等过程，加重大脑缺血状态并导致神经元坏死和凋亡[13-14]。自由基作用于脂质发生过氧化最终可产生MDA，因此，MDA可代表氧化应激的严重程度，是衡量脑缺血再灌注损伤的重要指标。SOD作为机体内重要的抗氧化剂，可清除细胞新陈代谢过程中产生的氧自由基。LAMCI病人MDA含量明显升高，SOD含量明显下降，表明脂质过氧化反应呈病理性增强，机体抗氧化能力降低，提示氧化与抗氧化失衡可能参与了LAMCI的发生、发展，治疗后治疗组MDA水平下降，SOD水平上升，与对照组治疗后比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示首乌益智方具有良好的抑制氧化应激反应的效果，减轻氧自由基对神经元的损害可能是其发挥治疗作用的关键机制之一。

LAMCI大致属中医“健忘”“善忘”等病证范畴，中医学认为该病病位在脑，其本在肾，多属本虚标实，其病机总要为脑髓失养。正如《灵枢·海论篇》有“肾精不足，则志气衰，不能上通于心，故迷惑善忘也”的论述，肾主骨生髓通于脑，脑为髓海，故肾精亏虚，髓海失养不能上荣脑窍而致神机失用，是谓本虚；《伤寒论》记载：“本有久瘀血，故令喜忘”；清代王清任《医林改错》云：“凡有瘀血也，令人善忘”，证实了瘀血是本病的主要病理要素，故瘀血阻络，气血不能上达而致清窍失用，是谓标实，因此，确立了其补肾填精、活血祛瘀的治疗原则。首乌益智方中重用制首乌补益肝肾、益精生髓为君药。益智仁、黄芪共为臣药，脾肾同治，兼顾气血阴阳，使精血化生有源，上充脑髓。丹参、地龙、远志为佐药，可活血化瘀、祛痰通络，与君臣药相合共达填精生髓、开窍增智之功。川芎为使药，既可上行头目，又能下行血海，故以川芎一则作为臣药，畅血中之气，帅气而行血；二则作为使药引诸药上行入脑，精血上充，脑髓得养。全方通补结合，补而不滞，诸药配合，共奏补肾填精、活血祛瘀通窍之功。现代药理研究发现首乌益智方中多种成分均有抗氧化应激、神经保护等作用。何首乌中的二苯乙烯苷类化合物能够通过抗氧化发挥改善和恢复血管内皮功能的作用，并且具有抗动脉粥样硬化、神经保护等作用[15]。益智仁水提取物可改善海马SOD活力，明显提升小鼠的空间学习记忆能力[16]。黄芪中多种成分可清除氧自由基、增加脑组织血流量、保护血管内皮细胞、维持神经胶质细胞的正常表达[17]。

综上所述，补肾活血中药对于LAMCI有较好的疗效，能够改善LAMCI病人认知功能，减轻氧化应激反应。