葛酮通络胶囊对缺血性脑卒中恢复期病人中医证候改善的多中心随机对照临床研究

赵倩煜，刘运海，张金涛，唐荣华，刘路然，曹绪政，吕国雄，张继华，魏洪涛，杨 淼，

脑梗死又称缺血性脑卒中，占全部脑卒中发病率的60%～80%，严重危害人类健康，死亡率约为10%，而幸存者中50%存在中重度神经功能缺损，25%的病人日常生活需依赖他人[1-2]。脑梗死的高、致残率、高复发率及高致死率使其成为全球范围内导致死亡的第二大原因[3]。除此之外，脑梗死病人的日常护理、康复锻炼产生的费用，对其家庭、社会造成沉重负担[4]。对于急性脑梗死，静脉注射阿替普酶、机械取栓等方式日渐成熟，已成为主要初始治疗方式。而对于脑梗死恢复期的病人，西医仍以药物二级预防为主[5]。中医认为脑梗死的发生属风、火、痰、气、虚、瘀六端，中风恢复期及后遗症期的证型以血瘀、内风、气虚及阴虚证为主，而痰、瘀是造成缺血性脑卒中的主要病理基础，因此，活血化瘀法是临床最为常用的基本治法[6]。葛酮通络胶囊由葛根总黄酮组成，主要功效为活血化瘀，用于缺血性中风中经络瘀血阻络证。银杏叶提取物片(金纳多)具有清除自由基、改善脑循环等作用，一项系统评价表明，金纳多可有效改善病人神经功能缺损程度[7]。本试验以金纳多为阳性对照药，观察葛酮通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期病人的临床疗效，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年9月—2017年10月于北京中医药大学东方医院等18所医院就诊的缺血性脑卒中恢复期病人493例，筛选脱落16例，最终纳入分析477例，按2∶1∶1比例，随机分为试验组(237例)、阳性对照组(120例)、安慰剂组(120例)。试验组，男149例，女88例，年龄(60.20±9.58)岁；阳性对照组，男82例，女38例，年龄(59.22±10.55)岁；安慰剂组，男74例，女46例，年龄(59.77±9.41)岁。研究期间，试验组失访25例，阳性对照组失访10例，安慰剂组失访7例，最终试验组212例、阳性对照组110例、安慰剂组113例完成试验。本试验方案获得各研究单位医学伦理委员会批准(批件号：JDF-IRB-2015O1O503)，并在中国临床试验注册中心注册(注册号：ChiCTR1800016667)，所有病人均签署知情同意书。

1.2 诊断标准及中医辨证标准

1.2.1 西医诊断标准 急性缺血性脑卒中诊断及分期标准，参照中华医学会神经病学分会发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[8]及卫生部疾病预防控制局、中华医学会神经病学分会2005年发布的《中国脑血管病防治指南》[9]。前循环脑梗死判断标准参照牛津郡社区卒中研究分型(Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP)[10]。

1.2.2 中医辨证分型标准 根据葛酮通络胶囊的处方组成和功能主治，参照《中药新药临床研究指导原则》[11]，选择瘀血阻滞脉络证作为观察证型。主症：半身不遂、口舌歪斜、舌强言謇或不语、偏身麻木；次症：头痛、头晕、肢体疼痛、口唇紫暗、面色晦暗；舌脉象：舌质紫暗或有瘀斑、瘀点，脉沉涩。中风病诊断成立，兼见上述主症2项、次症1项，结合舌象、脉象即可确定入选。

1.3 纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准 ①符合缺血性脑卒中的西医诊断标准；②符合中医瘀血阻络证诊断；③起病时间2周至3个月；④年龄18～75岁；⑤首次发病或复发性脑卒中病人在本次疾病发作前已完全恢复；⑥入组前1个月未服用与试验药物作用相近的中药、中成药。

1.3.2 排除标准 ①既往半年内有脑出血(含蛛网膜下隙出血)病史；②经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、脑寄生虫病、代谢障碍、风湿性心脏病、冠心病及其他心脏病合并心房颤动附壁血栓脱落而引起脑栓塞者；③合并其他影响肢体活动功能疾病等引起的肢体活动功能障碍可能影响神经或功能检查者；④合并有严重心、肺系统疾病；⑤妊娠期或哺乳期妇女；⑥已知对本药物成分过敏及过敏体质者；⑦3个月内参加其他临床试验的病人。

1.4 方法

1.4.1 分组方法及试验要求 进行分层区组随机化，运用SAS v9.4统计软件按试验组∶阳性对照组∶安慰剂组为2∶1∶1比例随机产生数字表，由数字表产生分组代码，并由研究者根据顺序号依次纳入受试者，最终确定分组情况。采用双盲法、二级设盲，对医生、病人和统计分析人员均实施盲法。试验药物与模拟剂药物在剂型、颜色、味道方面均一致，模拟药剂由淀粉和玉米糊精构成。

1.4.2 样本量估算 参考统计学的样本含量估算要求，试验组拟纳入病例为200例[12]。根据试验组∶阳性对照药∶安慰剂组2∶1∶1的比例，阳性对照组纳入100例，安慰剂组纳入100例，考虑到20%的脱落，试验组、阳性药对照组、安慰剂组拟各纳入240例、120例、120例，总例数为480例。

1.4.3 治疗方案 试验组给予葛酮通络胶囊(安徽九方制药有限公司生产，国药准字Z20060439，生产批号：150501，药物组成：葛根总黄酮，每粒0.25 g)每次2粒，每日2次，口服；银杏叶提取物片模拟剂(安徽九方制药有限公司生产，生产批号：150503，药物组成：淀粉、玉米糊精，每片40 mg)每次2片，每日2次，口服。阳性对照组给予金纳多(Dr.Willmar Schwabe GmbH & Co.KG生产，进口药品注册证号H20090296，生产批号：6420914、6601014，药物组成：银杏叶提取物片，每片40 mg)每次2片，每日2次，口服；葛酮通络胶囊模拟剂(安徽九方制药有限公司生产，生产批号：150502，药物组成：淀粉、玉米糊精，每粒0.25 g)每次2粒，每日2次，口服。安慰剂组给予葛酮通络胶囊模拟剂和银杏叶提取物片模拟剂，每次2粒，每日2次，口服。共治疗12周。除病人基础用药(如降压药、降糖药等)方案不变外，研究期间禁止使用与试验药物作用相近的治疗脑卒中的其他药物。

1.5 观测指标 记录治疗前及治疗后第4周、第8周、第12周的症状积分。症状量化分级标准参照2002年出版的《中药新药临床研究指导原则》[11]中“中药新药治疗中风病的临床研究指导原则”制定。主症包括上/下肢不遂、口舌歪斜、舌强言謇或不语、偏身麻木，按无症状计0分；患侧上/下肢活动正常、力量稍差、肌力Ⅳ级或Ⅴ级，鼻唇沟浅、伸舌稍偏，表达困难、只可简单交流，麻木较轻、感觉稍减退，属轻度，计2分；患侧上/下肢活动不利、受限，肌力Ⅱ级或Ⅲ级，患侧口角低垂、伸舌略偏，几个单字式的联系需借助表情动作，麻木明显、感觉减退，属中度，计4分；患侧上/下肢略动或不会动、肌力0级或Ⅰ级，口舌歪斜明显，不能表达语言意思，麻木较重、感觉消失，属重度，计6分。次症包括头痛、头晕、肢体疼痛、口唇紫暗、面色晦暗，按无症状计0分；偶尔出现，程度轻微的头痛头晕，偶感肢体疼痛、疼痛不明显，口唇微暗、面色晦暗略有光泽，属轻度，计1分；经常出现，尚可忍受的头痛头晕，时感肢体疼痛、疼痛不明显，口唇发暗、面色晦暗无光泽，属中度，计2分；频繁出现，难以忍受的头痛头晕，肢体疼痛明显，口唇紫暗、面色黧黑，属重度，计3分。

1.6 疗效评定标准

1.6.1 中医证候疗效评定标准 按照减分率计算：证候积分减少=[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%。基本痊愈：证候积分减少>95%；显效：证候积分减少70%～95%；有效：证候积分减少30%～69%；无效：证候积分减少<30%。总有效率=基本痊愈率+显效率+有效率。

1.6.2 单项症状疗效判定标准 痊愈：症状消失；显效：症状明显好转(单项积分减少2个级别)；有效：症状好转(单项积分减少1个级别)；无效：症状无变化或加重。

2 结 果

2.1 3组一般资料比较 3组年龄、性别、体质指数(BMI)、病程比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 3组一般资料比较

2.2 3组中医症状积分比较 3组不同时间中医症状积分经重复测量方差分析显示差异有统计学意义(P<0.05)。治疗12周，试验组、阳性对照组中医症状总积分均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；与安慰剂组比较，试验组、阳性对照组治疗后12周中医症状总积分均降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；试验组与阳性对照组中医症状总积分比较，差异无统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 3组中医症状积分比较 () 单位：分

2.3 3组中医证候疗效比较 治疗12周，试验组、阳性对照组中医证候总有效率均高于治疗4周，差异均有统计学意义(P<0.05)；试验组、阳性对照组中医证候总有效率高于安慰剂组，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组与阳性对照组中医证候总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 3组中医证候疗效比较 单位：例(%)

2.4 单项症状疗效比较 治疗12周，试验组、阳性对照组上肢不遂、下肢不遂疗效总有效率均高于治疗4周，差异均有统计学意义(P<0.05)；试验组、阳性对照组上肢不遂、下肢不遂疗效总有效率均高于安慰剂组，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组与阳性对照组上肢不遂、下肢不遂疗效总有效率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表4。治疗12周，试验组、阳性对照组头痛、肢体疼痛总有效率高于治疗4周，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗12周，试验组头痛、肢体疼痛总有效率高于阳性对照组、安慰剂组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表4 3组治疗后上肢不遂、下肢不遂疗效比较 单位：例(%)

表5 3组治疗后头痛、肢体疼痛疗效比较 单位：例(%)

3 讨 论

中医认为瘀血闭阻是贯穿缺血性中风病程始终的基本病机。因此，活血化瘀为缺血性中风基本治疗大法[13]。《伤寒论》云：“项背强几几……葛根汤主之”，《中国药典》也确定葛根具有通经活络的功效，由葛根单味药制成的专治心绞痛的愈风宁心片已经被《中国药典》收录。实验表明，适当剂量的葛根素对神经病理性痛具有明显的镇痛作用，这就是葛根相关制剂能治疗各类痛症的基础[14]。葛酮通络胶囊是以中医理论为指导研制的中成药，主要成分为葛根总黄酮，是从豆科植物野葛或甘葛藤的块根中提取得到的一种黄酮苷，具有扩张心脑血管、改善心肌收缩、降低心肌氧耗、促进微循环等作用[15]。动物实验证明，葛根总黄酮对大鼠反复脑缺血所引起的脑组织Ca2+-ATP酶、超氧化物歧化酶(SOD)活性降低，Ca2+、丙二醛(MDA)含量升高所造成严重的脑水肿损伤均有显著对抗作用，同时能降低脑氧耗量，显著拮抗脑梗死对脑组织的各种损伤机制，呈现出明显的神经系统保护作用[16-17]。因此，葛酮通络胶囊可用于缺血性中风中经络瘀血痹阻脉络证的治疗[18-20]。

本研究以金纳多为阳性对照药，金纳多由德国Schwabe制药公司生产，其主要有效成分为24%的银杏总黄酮和6%的萜类，具有拮抗血小板活化因子、降血脂、抑制一氧化氮合酶、抑制谷氨酸毒性、保护线粒体、清除自由基、抑制细胞凋亡、抑制炎症反应、保护神经细胞等生理作用，主要用于脑部、周围血流循环障碍，临床多用以治疗急慢性脑机能不全及其后遗症、中风、注意力不集中、记忆力衰退、痴呆等[21-22]。

本研究探讨葛酮通络胶囊能否作为缺血性脑卒中病人恢复期的补充治疗。从结果可知，治疗12周后，试验组与阳性对照组在中医疗效总有效率、中医证候总积分改善及病人单一症状如上肢不遂、下肢不遂方面的疗效差异无统计学意义(P>0.05)。而对于头痛、肢体疼痛的改善率，试验组优于阳性对照组与安慰剂组。表明葛酮通络胶囊与金纳多均可改善病人中医症状，提高中医疗效，而葛酮通络胶囊在改善病人头痛、肢体疼痛方面，效果更优于金纳多。

综上所述，葛酮通络胶囊可显著改善病人整体症状，且在改善头痛及肢体疼痛方面优于金纳多，可作为缺血性脑卒中病人恢复期的补充治疗。