非瓣膜性心房颤动病人华法林抗凝依从性的影响因素及其与缺血性脑卒中严重程度的相关性

王三刚，陈亚垚，彭 浩，王小革，汪银银，熊李阳，姚 陈

心房颤动(atrial fibrillation，AF)即心脏电系统障碍导致心房呈现无效收缩及无序激动的房性节律，是临床上最常见的持续性心律失常[1]。缺血性脑卒中是心房颤动最危险的并发症之一，据流行病学资料统计，我国心房颤动患病率为0.77%，后期并发缺血性脑卒中的发生率可达5%，且在非瓣膜性心房颤动(nonvalvular atrial fibrillation，NVAF)病人中其年发生率是非心房颤动病人的3～5倍[2]。对NVAF病人的脑卒中二级预防，抗凝强度国际标准化比值(international normalized ratio，INR)监测下口服以华法林为代表的抗凝药物具有可观疗效，脑卒中风险可有效降低60%～70%[3-4]。但在抗凝治疗的实际运用中，由于华法林的治疗窗局限、服用剂量的个体化差异、药食物间的交叉反应、频繁的INR复查、临床抗凝治疗的应用不足、病人对抗凝必要性的认知欠缺等不确定因素的存在，我国NVAF病人华法林抗凝的总体治疗率及用药依从性并不高，极大地增加了NVAF病人罹患缺血性脑卒中的风险，且与之相关的脑卒中严重程度及其复发率亦受影响[5-6]。本研究探讨NVAF病人华法林抗凝依从性的影响因素及与缺血性脑卒中严重程度的相关性，以期为临床NVAF病人华法林抗凝治疗依从性的改善以及安全有效性管理提供相关参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年1月—2019年1月于安徽省滁州市第一人民医院接受华法林抗凝治疗的119例NVAF病人的资料，所有病人随访时间均为2年。其中男68例，女51例，年龄41～83(59.87±11.64)岁。

1.2 纳入、排除、剔除及脱落标准

1.2.1 纳入标准 ①符合《2017 ACC非瓣膜病房颤患者围手术期抗凝管理决策的专家共识》[7]中关于NVAF的诊断标准，经心电图及超声检查确诊为NVAF者；②并发缺血性脑卒中的病人，诊断标准参考2018年版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[8]；③经心房颤动血栓发生危险度评分系统[congestive heart failure，hypertension，age≥75(doubled)，diabetes，stroke(doubled)，vascular disease，age 65～74，and sex category(female)，CHA2DS2-VASc，其中男性评分≥2分，女性评分≥3分提示存在脑卒中风险]及心房颤动出血评分系统(hypertension，abnormal renal and liver function，stroke，bleeding，labile INRs，elderly，drugs or alcohol，HAS-BLED，评分≥3分提示存在高危出血风险)评估满足华法林抗凝指证者[9-10]。

1.2.2 排除标准 伴其他如瓣膜病、血栓栓塞性疾病等需要华法林治疗的疾病；妊娠期或哺乳期妇女；有出血病史者；伴其他严重并发症或重要脏器病变者；伴精神或意识障碍，沟通交流困难者；近3个月已加入其他研究或已接受其他抗凝治疗者。

1.2.3 剔除及脱落标准 各种原因导致随访过程中失联者，本研究有4例男性、5例女性病人在随访过程中出现电话无人接听或是空号的情况，随访实际有效病例数110例。

1.3 研究方法 ①基线资料收集：通过电子病历收集所有病人的基线资料，包括性别、年龄、学历、居住地、婚姻、吸烟史、饮酒史、合并症种数、合并症用药种数、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分等，建立个人健康随访档案。②依从性调查：末次随访时，采取Morisky用药依从性量表(Morisky Medication Adherence Scale，MMAS)-8评估所有病人华法林抗凝治疗的依从性，MMAS-8共8个题项，满分8分，问题1～4与6～7回答“是”为0分、“否”为1分，问题8回答“总是”“经常” “有时”“偶尔”“从不/几乎不”分别计0.00分、0.25分、0.50分、0.75分、1.00分，问题5为反向计分，回答“是”为1分、“否”为0分，评分越高依从性越好。本研究根据MMAS-8评分情况将病人分为依从性好组(评分>6分)与依从性差组(评分≤6分)，其中，依从性好组49例，依从性差组61例。③终点事件调查：末次随访时，统计依从性好组与依从性差组发生缺血性脑卒中、出血性事件及死亡的例数。④缺血性脑卒中严重程度调查：采用脑卒中病人神经功能缺损程度分级量表(NIHSS)评估所有发生缺血性脑卒中病人的脑卒中严重程度，NIHSS量表为42分满分制，得分越高脑卒中程度越重，具体为：正常为0～1分；轻度脑卒中/小卒中为2～4分；中度脑卒中为5～15分；中重度脑卒中为16～20分；重度脑卒中为21～42分。

2 结 果

2.1 基线资料与MMAS-8评分情况 随访总病例数119例，实际有效病例数110例，随访有效率为92.44%。110例病人MMAS-8评分(6.49±1.64)分，其中依从性好组49例(44.55%)，依从性差组61例(55.45%)。详见表1。

表1 110例病人基线资料与MMAS-8评分情况

2.2 影响华法林抗凝依从性的单因素分析 单因素分析显示：年龄、学历、居住地、合并症、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分均是NVAF病人华法林抗凝依从性的影响因素(P<0.05)。详见表2。

表2 影响华法林抗凝依从性的单因素分析

2.3 影响华法林抗凝依从性的多因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析显示：学历、居住地、合并症、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分均是NVAF病人华法林抗凝依从性的独立影响因素(P<0.05)。详见表3。

表3 影响华法林抗凝依从性的多因素Logistic回归分析

2.4 两组终点事件比较 依从性好组缺血性脑卒中的发生率较依从性差组低，差异有统计学意义(P<0.05)；两组出血性事件及死亡发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。其中依从性差组有2例病人因脑卒中死亡，其他均为非血栓栓塞及出血性事件死亡。详见表4。

表4 两组终点事件比较 单位：例(%)

2.5 华法林抗凝依从性与缺血性脑卒中严重程度的相关性 依从性好组3例病人发生的脑卒中类型均为轻度脑卒中/小卒中，依从性差组12例病人发生的脑卒中类型均为中度及以上脑卒中，详见表5。Pearson相关分析显示：NVAF病人华法林抗凝依从性(MMAS-8评分)与缺血性脑卒中严重程度(NIHSS评分)呈负相关(r=-0.791，P<0.001)。

表5 15例缺血性脑卒中病人MMAS-8评分与NIHSS评分情况 单位：分

3 讨 论

NVAF作为21世纪心血管流行病中的一员“新贵”，已成为威胁国民生命安全的一项重大公共卫生问题，该病多发于有器质性心脏病的中老年人，且其患病率随年龄增长呈上升趋势[11]。NVAF发生后，最严重的并发症即脑卒中等血栓栓塞事件。据统计，13%～26%的缺血性脑卒中与NVAF直接相关，对于80岁以上的高龄病人，心房颤动更是并发缺血性脑卒中的高危影响原因[12]。目前，国际公认将INR控制在2.0～3.0，抗凝药物治疗是预防NVAF病人并发缺血性脑卒中的最成功方法，其中最为常见的口服抗凝药即维生素K拮抗剂-华法林[13]。调查研究显示，我国NVAF病人的服药率极低，且在有限的服药人群中，持续INR监测及INR值达标的更为少数，脑卒中患病率高而抗凝治疗率低，已成为我国心房颤动病人的新特点[14]。

近年来，随着CHA2DS2-VASc及HAS-BLED等心房颤动血栓及出血风险分层评分工具的广泛应用，华法林抗凝治疗前即可对NVAF病人并发缺血性脑卒中及出血性转化的危险度进行识别，不仅利于华法林抗凝不良事件的纠正，亦在一定程度上增强了临床使用华法林抗凝治疗的信心[15]。本研究对119例接受华法林抗凝治疗的NVAF病人进行为期2年的随访管理，结果显示，110例有效随访病人MMAS-8平均分为(6.49±1.64)分，与于琦等[15]研究中MMAS-8得分(6.54±1.61)分相似，其中依从性好组仅49例(44.55%)，总体依从性较差。本研究多因素Logistic回归分析显示学历、居住地、合并症、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分均是NVAF病人华法林抗凝依从性的独立影响因素。分析原因：在学历上，病人文化水平越高，对华法林抗凝、个体化用药及定期INR监测必要性的理解度愈高，故而抗凝的主观能动性愈大；在居住地上，相较于通讯和医疗设备还不是很完备的农村，城镇居民在定期监测、医患互动及相关知识普及度上可能更占优势；在合并症种数方面，NVAF病人大多合并三高(高血压、高血糖、高血脂)、心脑血管及肝、肾等方面的基础疾病，个体化差异大，对华法林用药后血药浓度的影响较大，部分病人可能出现中途停药或换药情况；对于CHA2DS2-VASc评分≥3分，HAS-BLED评分≥3分者，在高脑卒中风险的危机下，惧于出血性转化事件，其服药意识可能更强，这与陈文文等[16]研究结果有所出入，日后还需更多临床研究佐证[17]。

本研究依从性好组缺血性脑卒中发生率较依从性差组低，依从性好组脑卒中程度较依从性差组低，且Pearson相关分析显示，NVAF病人华法林抗凝依从性与缺血性脑卒中严重程度呈负相关，说明积极、有效的华法林抗凝治疗有利于有效降低缺血性脑卒中严重程度，与曹振忠等[18]观点一致。虽陈健佳等[19-20]研究发现，华法林抗凝获益时，出血风险相应上升，加上种族、遗传、体重及饮食结构等差异，国人INR超过2.5后出血性事件较前增加，但实际上，只要严格遵照相关指南、正确掌握适应证、动态评估栓塞及出血风险、严密监测凝血功能，病人华法林抗凝治疗的获益远超其风险。本研究中依从性好组与依从性差组在出血性事件及死亡发生率比较，差异均无统计学意义，与李海霞等[21]研究结果不一致。分析原因：本研究所纳样本数量有限，且年龄分布差异大，并未将样本对象限定于高龄病人，可能对结果有所影响。自本研究抗凝管理体系及个人随访系统建立以来，得到越来越多医务人员及病人认可，随着参与随访管理病人数量的增加，更多不同年龄段样本的纳入将有利于对华法林抗凝依从性与不同终点事件相关性的更深一步探究。

综上所述，多因素导致NVAF病人华法林抗凝依从性较差，临床还需加强对NVAF病人华法林抗凝治疗的监督管理，提高NVAF病人口服华法林的依从性，减少缺血性脑卒中损害，改善其预后。