肝胆管细胞癌的临床特征与诊断标准

林希萌 陈敏山

我们所指的肝胆管细胞癌是临床上以肝脏肿块为主要临床表现的恶性肿瘤，需要与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)相鉴别、排除肝转移癌，病理学通常为具有胆管上皮特征的“腺癌”。我国原发性肝癌诊疗规范(2011年版)中指出此类肿瘤为肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)[1]，2017年后更名为肝内胆管癌(ICC)，与肝细胞癌和HCC-ICC混合型并列为原发性肝癌的三种类型[2-3]；此外，病理组织诊断、影像学诊断以及临床诊断还常将此类肿瘤称为肝胆管细胞癌，在临床工作中广泛应用。

事实上，肝内胆管癌根据生长模式的不同，可分为肿块型、管周浸润型和管内生长型3个亚型。其中肿块型占肝内胆管癌的大多数(60%～80%)，以肝实质内肿块为主要特征，在位置上多远离肝内主要胆管，有时与肝细胞癌难以鉴别；而与肿块型不同，管周浸润型和管内生长型多发生于近肝门的大胆管，通常不以肝脏肿块为主要临床表现，而以胆管(梗阻)症状为主要临床表现，与(肝外)胆管癌等胆道恶性肿瘤更为接近[4]。因此，我们建议将过去肝内胆管癌三个亚型中的肿块型归属于肝脏恶性肿瘤，按照恶性肿瘤器官+病理类型的命名规则，命名为肝胆管细胞癌。管周浸润型和管内生长型两种亚型归属于胆道恶性肿瘤，仍称为肝内胆管癌[5]。

在我国，由于乙型肝炎病毒疫苗的广泛接种，最近几年肝细胞癌发病呈下降趋势，而肝胆管细胞癌发病率则有增加的倾向[6]。肝胆管细胞癌的发病机制和肿瘤特性既不同于肝细胞癌，又不同于肝外胆管癌[7-13]，因此应该把肝胆管细胞癌当作一个独立的癌症进行命名、诊断、治疗和研究[5,14]。本文在此对肝胆管细胞癌的定义、临床特征及诊断标准作一专门论述分析。

肝胆管细胞癌的定义

本文所论述的肝胆管细胞癌，是指发生于肝脏的恶性肿瘤，临床上以肝脏肿块为首发症状和主要表现，影像学通常诊断为肝胆管细胞癌，血清标志物多有CA19-9升高而AFP阴性，病理诊断多为具有胆管上皮特征的“腺癌”。此在中国2014年的胆管癌诊断与治疗-外科专家共识中的肝内胆管癌肿块型，以及WHO消化道恶性肿瘤分类中iCCA的小胆管型(small duct iCCA)。原肝内胆管癌管周浸润型和管内生长型不属于本文所述肝胆管细胞癌的范畴。

肝胆管细胞癌的临床特征

一、肝胆管细胞癌的危险因素

肝胆管细胞癌的发生是一个多因素的过程，虽然其有数个确切的危险因素，但是绝大部分病例均是散发且无迹可寻的。经典的危险因素主要包括肝胆系统寄生虫、原发性硬化性胆管炎、胆道囊肿、胆石症以及特定化学药物等，这些危险因素主要引起胆道炎症并增加了细胞癌变可能。近年来新确认的危险因素则包括肝硬化、乙型和丙型肝炎病毒感染、肥胖、糖尿病以及饮酒，这些危险因素和肝细胞癌类似，但是在此基础上罹患肝胆管细胞癌的概率则远低于肝细胞癌[15-16]。

二、肝胆管细胞癌的临床表现

肝胆管细胞癌早期多无症状，较晚期则可出现体重减轻，全身乏力，腹部不适，黄疸，肝肿大或明显的腹部肿块。临床上肝胆管细胞癌多数难以及时发现，而是在影像学检查或肝功能出现异常时意外发现肝脏占位性病变。当病人原有肝内胆管结石症或原发性硬化性胆管炎(PSA)等基础性疾病，短期内出现状况恶化，无法解释的体重减轻或无法存活的状况，应考虑肝胆管细胞癌的可能性。肝胆管细胞癌多数不发生胆道阻塞，但当肿块压迫、侵犯近肝门的大胆管时，也可表现为胆管梗阻作为首发症状。综上，肝胆管细胞癌的临床表现无特异性，不能作为临床诊断依据[15-16]。

三、肝胆管细胞癌的影像学检查

肝胆管细胞癌可能会因为其他原因而进行的影像学检查中被发现，影像学检查是临床诊断肝胆管细胞癌并进行术前评估的最主要依据。各种影像学检查手段各有特点，临床应用时应该强调综合应用、优势互补、全面评估。

1.超声检查(ultrasonography，US)：肝胆管细胞癌通常表现为低回声，形态不规则、边界不清晰，内部回声不均匀，肿块后方回声可出现衰减，邻近的胆管可出现扩张，肝门区或胰腺周围淋巴结肿大等特点；彩色多普勒超声显示肿块多为乏血供肿瘤，内部可无血流或少量血流信号，但这些超声征象不具有特异性[15,17]。超声造影(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)可动态反映病灶内部的血流灌注情况，是有效的影像学诊断方法。特征性的增强模式为动脉相周边不规则环状高增强，并呈网格样由周边向病灶内部延伸；当肿块较小的时候或在部分具有肝硬化背景的病人中，肝胆管细胞癌常常表现为动脉相均匀高增强，不易于与肝细胞癌鉴别。最近的研究指出，肝胆管细胞癌在超声造影下增强的持续时间较短，通常在门脉相早期甚至动脉相晚期即呈低增强，消退的程度也更为彻底，延迟期呈无增强，即“黑洞征”，可与其他肝脏恶性肿瘤相鉴别，对肝胆管细胞癌具有较好的诊断效能[18]。

2.CT：肝胆管细胞癌瘤体在CT上常表现为低密度肿块，平扫期呈现不规则的边缘，动脉期表现为肿块边缘强化，门脉期和延迟期呈边缘强化减退，瘤体中央延迟强化。病变附近肝叶萎缩和包膜皱缩是肝胆管细胞癌一种少见，但很具特征性的影像表现。邻近胆管扩张，可合并胆管结石，胆管癌栓常提示存在肝萎缩。肝胆管细胞癌最常见的影像学特征是病灶内从动脉期到门脉期造影剂摄取逐渐增加，并在延迟期表现为强化状态。这种特征表现的产生是由于肿瘤外周大量的成活肿瘤细胞和少量纤维组织构成，其血供相对丰富，固动脉期边缘强化，而肿瘤中央存在较多纤维组织和较少肿瘤细胞，造影剂在血管与纤维间质之间扩散缓慢，再从纤维基质经血管清除也慢，因而出现延迟强化——对比造影剂呈现“慢进慢出”的特点；肿块位于肝脏边缘，呈浸润性生长，内部含有大量纤维组织，对肝包膜存在牵拉作用，即形成典型的“肝包膜皱缩”征象[15,17,19-21]。

3.MRI：MRI在肝胆管细胞癌临床诊断上的应用与CT相似，但图像分辨率更高，细节显示更为清晰，是优选的检查手段。在MRI上，肝胆管细胞癌瘤体多在T1WI期表现为低信号；在T2WI期表现为高信号，其内条、片状、星芒状低信号区具有一定特征性，纤维化区域还可在T2期表现为中心低信号；DWI可见靶征，即病灶周围高信号，中央低信号。在动态增强成像中，肿瘤边缘外周自动脉期环形开始强化，门脉期及延迟期边缘环形强化减退，然后逐渐向病灶中央填充，呈现渐进性、向心性延迟强化是肝胆管细胞癌的特征性表现[4,17,19-21]。延迟期对比剂造影剂的填充常提示纤维化。瘤周征象同CT。同时可观察到引流区域的淋巴结肿大，这一点较肝细胞癌更为常见。使用肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠(Gd-EOBDTPA，普美显)增强MR可见肿块在动脉期和门脉期边缘强化，平衡期肿块中央延迟强化，肝细胞特异性期表现病灶周边低信号，中央呈稍低～等信号的靶征[22]。磁共振下的逆行胆管造影(MRI / MRCP)有助于明确胆道和血管结构，从而明确肿瘤的解剖范围。

4.PET/CT：PET/CT对肝胆管细胞癌检测的灵敏度较高，约80%～90%的肝胆管细胞癌在氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)上表现为摄取增加。FDG-PET通常不作为诊断肝胆管细胞癌的标准方法，因为任何涉及肝脏的腺癌都可能呈PET高摄取而影响诊断。但PET/CT最重要的作用在于发现全身其他部位的转移灶、或者原发灶以排除肝转移癌[15,17]，因此，当临床或者其他影像学怀疑为肝胆管细胞癌时，FDG-PET检查具有非常重要的意义。

四、肝胆管细胞癌的肿瘤分子标志物

当前的肿瘤标志物，例如CA19-9和癌胚抗原(CEA)与其他疾病有明显的重叠，并且对早期疾病的敏感性较低，从而限制了其在诊断中的用途，不能仅依据肿瘤标志物的升高做出肝胆管细胞癌的诊断。CA19-9是常用于辅助诊断肝胆管细胞癌的标志物，敏感性和特异性分别为62%和63%，虽然CA19-9 水平升高可见于高胆红素血症、慢性病毒性肝炎、肝内胆管结石、胆管炎等良性疾病情况，但在肝胆管细胞癌病人CA19-9的升高则更为显著，据统计30%的肝胆管细胞癌病人CA19-9水平>1 000 kU/L，另有25%的病人在100～1 000 kU/L之间。因此，具有肝脏肿块的病人伴有CA19-9明显升高时，则提示肝胆管细胞癌。胆管阻塞或急性胆管炎可能会影响CA19-9水平，在胆管阻塞的情况下，胆道介入/引流后应重新评估CA19-9的水平。此外，用于肝细胞癌诊断的标志物例如AFP，在鉴别肝细胞癌与肝胆管细胞时具有一定价值，据报道AFP在85%以上的肝细胞癌病人中明显升高，但是在95%的肝胆管细胞癌病人中AFP通常低于200 μg/L[15-16]。

五、穿刺活检

肝胆管细胞癌的确诊有赖病理学证据。对于具有典型肝胆管细胞癌影像学特征的肝占位性病变，结合患病危险因素及肿瘤标志物改变，可做出肝胆管细胞癌的临床诊断。临床上对有手术计划的病人，通常不推荐术前进行诊断性肝病灶穿刺活检，以减少肝肿瘤播散风险；而对于临床不能确定的肝胆管细胞癌，肝病灶穿刺活检可获得明确的病理诊断；特别是对于不可切除且将要接受全身化学疗法或放射疗法，或者参加治疗性临床试验的肝胆管细胞癌病人，需进行病理诊断[15]。值得注意的是，尽管活检阳性有助于明确诊断，但考虑到取样误差的可能性，阴性结果并不能排除肝胆管细胞癌，且有时难与胃肠道转移癌相鉴别[15-16,23]。

肝胆管细胞癌的诊断

一、肝胆管细胞癌的临床诊断标准

由于超声造影、增强CT以及增强MRI 用于肝胆管细胞癌诊断与病理诊断符合率高，均具有较高的准确性，能够为临床提供可靠依据[18,20-21]。我们建议可以影像学诊断为核心，结合肝胆管细胞癌发生的高危因素以及血清学分子标志物，对肝胆管细胞癌做出临床诊断[24]，要点如下：(1)病人有胆石症、肝胆系统寄生虫、原发性硬化性胆管炎、胆道囊肿等因素引起的慢性胆道炎症基础，或有乙型和丙型肝炎病毒感染、肝硬化、肥胖、饮酒等高危因素。(2)发现肝实质肿块，影像学检查具有肝胆管细胞癌的典型征象：超声造影下肿块动脉期增强持续时间较短，在门脉相早期甚至动脉相晚期即呈低增强，消退彻底，延迟期呈无增强，呈现更为迅速的“快进快出”征象及出现“黑洞征”；增强CT及增强MRI下肿块在动脉期和门脉期边缘强化，平衡期肿块中央延迟强化，呈现“慢进慢出”征象，以及出现“肝包膜皱缩”征象；引流区域淋巴结增大。经超声造影、增强CT或增强MRI诊断为“肝胆管细胞癌”，此为肝胆管细胞癌临床诊断最重要的依据。(3)血清CA19-9明显升高，AFP通常不高。(4)必须除外其他部位恶性肿瘤转移至肝脏(肝转移癌)。

二、鉴别诊断

1.肝胆管细胞癌与肝细胞癌鉴别：从发病的危险因素上，肝细胞癌具有病人慢性乙肝、丙肝及肝硬化背景相对多见，而肝胆管细胞癌病人则多为肝内胆管结石、炎症或肝吸虫病背景，但由于两者发病的高危因素有较多重叠，上述区别仅能对鉴别诊断提供些许参考。

(1)肿瘤标志物对于肝胆管细胞癌和肝细胞癌的鉴别诊断具有一定价值：肝胆管细胞癌通常血清CA19-9明显升高，AFP、PIVKA Ⅱ通常不高；肝细胞癌则较多具有AFP和/或PIVKA Ⅱ升高，CA19-9通常不高。(2)影像学鉴别要点：超声检查：在彩色多普勒超声下，肝细胞癌多显示为富血供，而肝胆管细胞癌则多显示为乏血供[18]；超声造影下，肝细胞癌呈现“快进快出”的强化征象，即动脉期肿瘤呈明显强化，门静脉期和/或平衡期肿瘤强化低于肝实质[3,18]，肝胆管细胞癌虽然也呈“快进快出”的强化征象，但其强化持续时间短，在门脉早期甚至动脉晚期即出现消退，并且消退较为彻底，出现“黑洞征”。增强CT及增强MRI：肝细胞癌多呈现“快进快出”的强化征象[25-26]，肝胆管细胞癌则呈现“慢进慢出”的强化征象及“肝包膜皱缩”征象，以此鉴别[21]。此外，由于肝细胞癌通过门静脉系统发生肝内转移较肝胆管细胞癌多见，因此影像学检查肝细胞癌可见门静脉癌栓，而肝胆管细胞癌的癌栓少见；肝胆管细胞癌则主要经淋巴转移，影像学检查中引流区域淋巴结增大较肝细胞癌更为常见。

2.肝胆管细胞癌与肝转移癌鉴别：临床上肝胆管细胞癌除需要与肝细胞癌进行鉴别外，还常需要与肝转移癌相鉴别。不论其他部位恶性肿瘤是否已经明确存在，当病人出现肝脏肿块时，均应考虑肝癌与肝转移癌的鉴别，特别是以肝脏肿块为首发临床表现时不能忽略肝转移癌的可能性。临床上肝转移癌最常见的原发灶是胃肠道恶性肿瘤，特别是结直肠癌，其次为胰腺癌、乳腺癌和肺癌。

从发病的危险因素上，肝胆管细胞癌病人多有前文所述的肝脏疾病背景，肝转移癌病人则常无肝脏疾病背景，而可能有其他部位恶性肿瘤的一些特征性临床表现，对诊断有一定提示作用[27]。

肿瘤标志物对于肝胆管细胞癌与肝转移癌鉴别诊断的意义不大，因为肝转移癌最常用见的原发病灶胃肠恶性肿瘤也常有血清CA19-9、CEA的明显升高，两项指标对鉴别诊断特异性不强[15-16,27]。

影像学表现是鉴别肝胆管细胞癌与肝转移癌的重点。各种影像学的肿瘤形态上，肝转移癌常为多发，边界清楚，巨块型少见；而肝胆管细胞癌出现单发以及巨块型较肝转移癌多见，肿瘤边界通常不清晰。进行增强CT、增强MRI及超声造影时，出现边缘强化是肝转移癌的特征性强化方式，不同病灶从动脉早期到门脉期可出现不同程度的边缘强化，小病灶通常动脉期强化明显，病灶越大门脉期强化越显著，典型者可呈现“瞳孔征”、“牛眼征”、“靶环征”；肝胆管细胞癌特征性表现为前述超声造影“快进快出”及“黑洞征”，增强CT、增强MRI表现为“慢进慢出”及“肝包膜皱缩”征象。另外，肝胆管细胞癌和肝转移癌均较少出现癌栓，两者均可出现淋巴结肿大，对鉴别诊断意义不大[27-28]。

三、临床分期

国际抗癌联盟(UICC)TNM分期第8版给予肝内胆管(intrahepatic bile ducts)肿瘤一个独立的分期系统，文中作了如下说明：此分期适用于intrahepatic cholangiocarcinoma(肝内胆管上皮癌)、cholangiocellular carcinoma(胆管细胞癌)和肝混合细胞癌[29]。见表1。

表1 UICC TNM分期(第8版)

我们认为国内临床所指的肝胆管细胞癌应是包括上述分期的intrahepatic cholangiocarcinoma和cholangiocellular carcinoma。

结语

基于原肿块型肝内胆管癌在临床特点、诊断及治疗上均与肝细胞癌具有相似性，且与其他胆道系统恶性肿瘤相区别，我们建议将原肿块型肝内胆管癌归属于肝脏恶性肿瘤，命名为“肝胆管细胞癌”，作为一个独立的疾病进行诊断和分期。并且，与肝细胞癌类似，肝胆管细胞癌的影像学诊断与病理学诊断的符合度高，因此亦可采用临床诊断标准，即在有典型影像学表现的前提下不需要病理即可诊断。临床上可根据目的不同，选择不同的影像学检查方法，多种检查方法相结合对于肝胆管细胞癌的诊断更具价值。