肝硬化门静脉高压症肝癌手术切除全程评估和管理的进展

郭张有 洪源

肝癌是全球第5大常见癌症，也是全球第3大癌症死亡原因，在中国癌症中，原发性肝癌的发病率排名第3，死亡率排名第2。中国80%～90%的肝癌病人合并肝硬化，肝硬化是门脉高压(portal hypertension,PH)的主要原因[1-3]。根据欧肝病协会(European Association for the study of the liver,EASL)指南，手术切除仅限于无PH、胆红素水平正常和单个肿瘤结节的病人[4-5]。此外，巴塞罗那肝癌临床实践指南(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)建议仅在肝硬化病人的早期肿瘤阶段或无PH且肝功能Child-Turcotte-Pugh(CTP)评级为A的病人行肝癌根治性切除术[6]。对10个肝脏手术中心的2046例病人分析表明，只有50%的病人按照BCLC的建议进行手术，BCLC B期和C期分别有36%和14%病人行不同程度肝切除。在研究中，BCLC A/B/C期病人术后5年总生存率(over survival,OS)分别为61%、57%和38%，5年无病生存率(disease-free survival,DFS)分别为21%、27%和18%[7]。在一项随机对照试验中，Yin等[8]对173例超过米兰标准的肝癌病人进行了肝切除或经肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)，其3年OS分别为51.5%和18.1%。所以，肝硬化和PH不应被视为肝切除术的绝对禁忌证，应对每个病人进行个性化评估，决定是否手术。我们对肝硬化PH肝癌病人行扩大范围肝切除的术前风险评估、围手术期并发症发病率及死亡率和术后管理等进行综述。

一、肝硬化

肝硬化是肝脏慢性纤维化的终末期，在全球死亡率高达1%～3.4%[9-10]。肝脏实质和肝脏灌注的病理改变使肝细胞功能下降和外周灌注阻力的增加，导致PH。随着疾病的进展，20%的肝硬化病人发展为肝细胞癌[11]。肝硬化的原因是多方面的。在许多非洲和亚洲国家，慢性病毒性肝炎是肝硬化的主要原因[9]。

肝硬化代偿期可无明显临床表现，失代偿期可表现为肝功能减退和PH两大主要症候群，主要并发症包括食管胃底静脉曲张破裂出血，脾大，反复腹水等[12]。最早评价肝功能的指标为CTP评分，主要内容包括：凝血酶原时间时间(PT)，血浆白蛋白(ALB)，总胆红素(TBIL)，腹水及肝性脑病分级。将肝功能状态分为Child-Pugh A，Child-Pugh B和Child-Pugh C三级[13]。但是，腹水分级和肝性脑病容易受到评估者主观因素的影响，而且没有预后相关的肾功能的评估。

终末期肝病模型评分(model for end-stage liver disease,MELD)是另外一个评估肝硬化死亡率和肝功能状态的评分系统，目前主要用于肝移植的器官分配[14]。MELD评分通过血肌酐、血清总胆红素和国际标准化比值计算而来，排除了腹水、肝性脑病等主观指标。因此，MELD评分随着各指标的变化而精确变化，在个体肝功能的风险评价上较CTP评分更加客观。但是两者最初都不是为外科手术而设计的，CTP评分是评价肝硬化病人的整体生存率，而MELD评分是评估经颈静脉肝内门腔静脉分流术(trans-jugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)的术后死亡率[13-14]。除了CTP评分中的腹水这一指标，两套评分系统都不包含反应PH的指标。

二、PH

PH定义为门静脉与肝静脉之间的压力梯度增加。临床上，门静脉压力梯度(portal venous pressure gradient,PVPG)通常间接的通过测量肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)来测量，这避免了直接穿刺门静脉[15]。通常在生理条件下，HVPG<5 mmHg，5～10 mmHg称为亚临床意义PH，而HVPG>10 mmHg则被定义为有临床意义的PH。

经颈静脉插管测定肝静脉锲入压与游离压，两者之差即为HVPG。但是并非所有的医疗中心都有条件和能力实施侵入性操作测量HVPG。因此，现在兴起了超声为基础的瞬时弹性成像技术来评估PH程度，具有操作简单、无创、可重复操作，准确性强等优势[16]。在临床上，内镜下确诊的食管静脉曲张，血小板计数小于100×109/L且脾的长径>12 cm均被认为是PH[17]。

三、术前风险评估

据报道，CTP A、CTP B和CTP C的围术期死亡率分别为10%30%和80%[18]。然而，随着围术期管理和外科技术的进步，CTP A和B级病人的死亡率显著下降。PH对围术期发病率和长期生存率的影响也再次引起了争议。Berzigotti等[5]研究发现，肝切除术后3年，PH相对于无PH，5年OS的相对危险度(relative risk,RR)为2.0，围手术期肝功能失代偿发生的RR值为3.0。相反，Casellas-Robert等[19]的一项多中心研究显示，无论有无PH，肝切除术后的围术期死亡率和长期生存率均无显著性差异。

以MELD评分作为预测指标，MELD≤11腹部手术死亡率为5%～10%，12≤MELD≤25为25%～54%，MELD≥26为55%～80%[20]。研究显示，肝硬化病人肝切除围术期总体死亡率为16%，MELD<9分的病人0例死亡，而MELD>9分病人围术期死亡率为29%，MELD>15分和CTP C级围术期发病率和死亡率则显著增加[21]。在CPT A和MELD<9的病人中，包括肝脏切除在内的选择性手术可以取良好的收益。而CTP B和MELD在9～15的病人，必须详细评估，慎重选择手术。然而，在这些分期系统中，PH的相关指标并没有充分纳入，但是肝切除时必须加以充分考虑。有研究证实，作为PH的特征之一，血小板减少与术后主要并发症、术后肝功能衰竭显著相关[22]。

目前已经建立了几种评价术前肝功能的方法，其中最常用的是最大肝功能容量试验(maximum liver function capacity,LiMaX)试验和吲哚菁绿清除法(indocyanine green,ICG)。但ICG和LiMaX是术前对整体肝功能的评估，而非残肝功能，且ICG测定受到血清总胆红素的影响。另外，利用Gd-EOP-DTPA造影剂进行功能闪烁成像和功能磁共振成像也可以评估残肝功能[23]。随着3D成像技术和CT为基础的重建技术发展，残肝功能的评估更加精确。MRI和超声肝纤维化测定评估肝硬化程度，联合标准残肝体积或标准残肝体积比、ICG可以较好的预测围术期发病率和死亡率。

美国麻醉师协会评分(American Society of Anesthesiologists,ASA)，虽然最初不是专门针对肝脏手术，但已被证明可以可靠地预测肝硬化病人腹部手术后的7天死亡率[21]。

四、肝硬化PH行肝切除

1.精准肝切除：研究表明，与非解剖性肝切除相比，解剖性肝切除有增加DFS和OS的趋势。解剖性肝切除减少了术中出血、肝门阻断时间和肝组织缺血再灌注损伤，最大限度的保护了肝功能，减少了围术期肝衰竭的发生，同时早期阻断了肿瘤沿血管扩散的可能性，这可能是增加总体生存和减少复发的原因之一[24-26]。但是也可能因残肝体积不足而并发肝衰竭。有研究建议，条件允许的病人尽量采用解剖性肝切除，而预测术后肝脏储备功能处于临界状态时，则优先考虑保护功能肝组织[27]。近来，射频消融术(radiofrequency ablation,RFA)已被证明是治疗直径<2 cm的小型恶性肝脏病变的一种适当介入方法，其长期预后结果与外科切除相似，且可显著降低介入周围病变的发病率[28]。对于合并肝硬化和PH的部分小肝癌和微小肝癌病人，局部消融可作为一种替代方案。还可以考虑肝切除术联合微波消融，通过消融处理小病灶，避免大范围肝切除，降低术后肝衰竭的风险。

2.控制中心静脉压(CVP)：在肝切除过程中，与麻醉医师的密切合作至关重要。肝窦压力与腔静脉压力、CVP相关，将CVP降至约5 mmHg可显著减少实质解剖过程中的失血量。但是由于空气栓塞风险的增加，不建议CVP过低。可以通过限制容量，减少潮气量和呼气末正压通气，利尿剂和改变体位来降低CVP[29]。

3.控制术中出血和输血：有研究表明，失血量增加和输血与术后并发症发病率和死亡率相关[30]。肝硬化伴PH病人侧支循环丰富，出血风险高。因此，在解剖肝门时需注意以下几点：首先，术前完善薄层CT，结合三维重建技术，详细了解肝门侧枝情况、有无变异等；其次，术中精细解剖，有学者提出沿Laennec膜顿性和锐性结合解剖肝门及肝切除，可显著减少出血；再者，术中使用超声乳化吸引装置、超声刀、水刀、机器人辅助等先进器械等。有时为了避免大量失血，对于肝硬化病人，推荐可以在肝门阻断时保留肝门侧支血管或选择性钳夹肝叶、肝段血供，以限制缺血再灌注损伤。此外，建议阻断时间尽可能短和间歇性阻断(Pringle法)。如果在肝脏切除过程中失血量增加，不仅需要输血，还需要补充新鲜冷冻血浆、凝血因子等。但针对血红蛋白在70～90 g/L的肝硬化病人，限制性输血或可获得更好的临床结果[31]。

五、术后管理

1.肝衰竭:目前，术后肝衰竭的定义尚未统一。最常用的是“50-50标准”、“peak-Bili > 7”标准和国际肝脏外科研究组(International Study Group of Liver Surgery,ISGLS)标准(表1)[32-34]。术后肝衰竭是肝切除术后最严重、最危及生命的并发症，若合并感染，肾功能不全和电解质紊乱，死亡率将明显增高。因此，术后管理必须注重残肝的最佳灌注、充分的感染预防和液体平衡、电解质、凝血和肾功能的重症监护。另外，加强营养治疗，控制炎症反应，必要的血浆支持和输注白蛋白也至关重要。

表1 术后肝衰竭定义标准

2.腹水和感染:腹水是肝硬化PH病人肝切除后面临的主要问题。但通常在术后5～7天后不再产生。其中，支持性治疗包括利尿剂、限制容量管理、限制钠盐摄入和补充白蛋白。如果腹水持续存在，建议进行微生物检查，以便及早发现和治疗感染。有研究报道，术后特利加压素的使用可以降低腹水的产生，改善肾脏血流灌注，减少门静脉血流，降低门静脉压力，甚至降低肝切除术后并发症发生率和死亡率[35]。

肝硬化PH病人肝切除后感染相关并发症的发生率明显高于正常肝切除病人。主要是胸腔积液、肺部感染和感染性腹水。对于疑似感染，应进行合理的抗生素治疗。对于重度腹腔感染，推荐的经验治疗是使用第三代头孢菌素，或者使用碳青霉烯类药物，并对腹水进行微生物培养，根据药敏试验调整用药。建议开始抗生素治疗48小时后对腹水进行对照采样和微生物培养。

3.术后出血:肝硬化病人术后出血包括创面浅出血、断面出血及消化道出血。在这些可能危及生命的并发症中，快速诊断评估和补充凝血物质等多学科诊治至关重要。同样，特利加压素对器官灌注和止血有确切的疗效。当出现大出血时，应果断采取再次手术止血和加强术后重症监护室的治疗。

六、总结

肝硬化PH肝癌病人行肝切除术后，死亡率和发病率明显增加。但是，由于外科技术和重症监护管理的发展，手术在经过全面术前评估的病人中是可行的。当然，术前必须仔细评估病人的肝硬化程度(CPT、MELD)、PH程度(血小板计数、脾肿大、静脉曲张、弹性成像、HVPG测量)和基础疾病。PH并不是肝硬化病人肝切除的绝对禁忌症，与麻醉团队和重症监护团队密切合作是围术期管理的重要手段。选择性手术不仅应该局限于CPT A级肝硬化病人，还应该提供给肝功能储备尚可的中晚期肝硬化病人。在手术过程中，应仔细解剖以减少术中失血，肝切除的范围应根据ICG和标准残余肝体积来确定。此外，外科手术结合RFA的治疗方法也是必须考虑的。在术后，肝胆外科团队、重症监护专家和肝病专家需要密切合作，组建多学科诊疗(MDT)团队，以优化这些危重病人的管理，并对并发症进行早期和适当的干预。