Pd(PPh3)4催化双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应合成双邻酚基酚醚

李永清，王权超，王络绎，王天民，倪 晨，曹育才

(1.上海化工研究院有限公司, 上海 200062;2.聚烯烃催化技术与高性能材料国家重点实验室, 上海 200062;3.上海市聚烯烃催化技术重点实验室, 上海 200062)

0 前言

联芳烃类化合物不仅广泛存在于天然产物、药物中间体和各种光电材料中[1-4]，而且也是聚烯烃催化剂领域里一类重要的中间体。具有联芳基结构的茂金属催化剂[5-7]和非茂金属催化剂[8-11]由于芳环上具有多个调控位点，可根据需要引入不同取代基调节催化剂电子特性和空间位阻，实现烯烃聚合过程和聚合物微观结构的精确调控。

过渡金属催化芳基-芳基交叉偶联反应可有效制备联芳烃类化合物，特别是被研究者广泛关注和工业界普遍使用的Suzuki交叉偶联反应[12-15]，高效、绿色化和经济性好的催化体系不断被报道出来[16-18]。双邻酚基酚醚型非茂金属催化剂[19-23]可催化聚合反应得到聚丙烯(PP)、聚乳酸(PLA)、乙烯-辛烯(POE)和乙烯-丙烯-乙叉基降冰片烯(EPDM)等多种聚合物，其配体中常常需要同时进行两个交叉偶联反应,即双交叉偶联反应构筑双邻酚基酚醚结构。双交叉偶联反应较难进行，特别是当偶联底物中存在较大空间位阻基团时，双邻酚基酚醚结构的构筑面临更大的挑战。

双邻酚基酚醚配体的合成可由多个路线实现。XU T Q等[21-22]使用二溴酚醚合成二硼酸，再与苄基(Bn)保护的邻溴取代酚发生双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，脱保护后得到双邻酚基酚醚配体；该路线在需要制备二溴酚醚的同时还需要增加邻溴取代酚原料制备步骤，且二硼酸收率和双交叉偶联收率均较低(分别为37%和32%)。CUTHBERT E N T等[19]使用四氢吡喃基(THP)保护的邻位取代酚依次与正丁基锂和无水氯化锌反应得到锌试剂，再与二溴酚醚发生双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，脱保护后得到双邻酚基酚醚配体；该路线配体整体收率可达85%，但锌试剂制备过程中氯化锌的水含量对反应影响非常大。

由于大体积的二叔丁基咔唑基团和特辛基的存在，KLOSIN J等[23]设计使用反应活性较高的双碘代底物4制备具有较大空间位阻取代基的双邻酚基酚醚配体1，得到64%的配体整体收率。但笔者在重复性实验中发现，甲氧基甲基(MOM)保护的邻位取代酚硼酸3几乎全部分解为化合物2，未检测到双交叉偶联反应发生。为了真正实现大空间位阻化合物1的有效制备，笔者设想在强碱和高温条件下大位阻芳基硼酸可能快速发生分解反应，而在稍弱的碱性环境中分解反应会被抑制。通过优化碱性强弱条件、溶剂种类和反应时间，探索出了一条合成目标化合物1的实用路线，有效控制了芳基硼酸分解反应。

1 实验部分

1.1 主要原料

正丁基锂(n-BuLi，2.5 mol/L正己烷溶液)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4，质量分数99%)，百灵威科技有限公司；

三(异丙基)硼酸酯(B(OiPr)3，质量分数98%)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；

乙二醇二甲醚(DME)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇(MeOH)、碳酸铯、无水氯化镁、二氯甲烷(DCM)、浓盐酸、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、正庚烷、氢氧化钠、磷酸三钾、碳酸钾、氟化钾均为分析纯，江苏强盛功能化学股份有限公司；

化合物2、4、5按照文献方法制备得到[20,23-24]。

1.2 主要设备及仪器

核磁共振仪，JNM-ECZ500，日本电子株式会社；

电子天平，AL204，美国梅特勒托利多仪器有限公司；

气相色谱仪，GC9790, 浙江福立分析仪器有限公司；

循环水式真空泵，SHZ-D(III)，上海东玺制冷仪器设备有限公司；

旋转蒸发仪，RE-2010，上海东玺制冷仪器设备有限公司；

液相色谱仪(HPLC),CBM-20A系统控制器、LC-20A输液泵、SIL-20A自动进样器、SPD-20A UV-VIS检测器、DGU-20A在线脱气机，日本岛津株式会社；

液相-质谱联用仪(LC-MS)， LC-MS2020，日本岛津株式会社。

1.3 化合物合成及表征

1.3.1 3-(3,6-二叔丁基-9H-咔唑基)-2-(甲氧基甲氧基)-5-特辛基苯硼酸3的合成

在100 mL烧瓶中加入5 g 3-(3,6-二叔丁基-9H-咔唑基)-2-(甲氧基甲氧基)-5-特辛基苯2(9.5 mmol)，氮气置换3次，加入THF 35 mL。降温至-40 ℃缓慢滴加2.5 mol/L正丁基锂4 mL(10 mmol)，维持温度不超过-20 ℃；缓慢升温至0 ℃继续搅拌3 h。降温至-20 ℃缓慢滴加硼酸三异丙酯2 g(10.6 mmol)，维持温度不超过0 ℃。维持0 ℃继续搅拌1 h，升温至25 ℃搅拌过夜。旋转蒸发仪旋干溶剂，加入1 mol/L HCl酸化至pH等于1，二氯甲烷萃取水相(30 mL,3次)，旋干溶剂；得到的产物不经分离纯化直接进行MOM保护邻酚基酚醚6的合成反应。

1.3.2 MOM保护邻酚基酚醚6的合成

在200 mL烧瓶中依次加入磷酸三钾2.1 g(10 mmol)、Pb(PPh3)40.1 g(0.086 mmol)、化合物3，加入1.07 g 二溴代底物5(2.5 mmol)，氮气置换3次，加入75 mL DME和25 mL水，加热回流3 h，取样HPLC分析双交叉偶联产物含量；旋干溶剂，加入DCM萃取水相(30 mL,3次)。旋转蒸发仪旋干溶剂，得到黑色固体。不分离纯化直接进行邻酚基酚醚1的合成反应。

1.3.3 邻酚基酚醚1的合成

在100 mL烧瓶中加入化合物6，氮气置换3次。加入THF 30 mL和MeOH 30 mL，再加入HCl 1.2 mL，加热回流2 h。取样HPLC分析化合物6全部转化；旋转蒸发仪旋干溶剂，加入水30 mL，DCM萃取水相(30 mL,3次)，旋干溶剂，以乙酸乙酯-正庚烷(体积比3∶97)为洗脱剂使用柱色谱分离得到HPLC纯度98%的白色固体1,质量为3.79 g(3.1 mmol)，以化合物2计收率65%；1H NMR (500 MHz,CDCl3),化学位移(δ):8.21(单峰(s),4H),7.42(二重峰(d),偶合常数(J)=8.5 Hz,4H),7.36(s,2H),7.23(d,J=2.3 Hz,2H),7.02(d,J=8.5 Hz,4H),6.94(四重峰(dd),J=8.6 Hz、3.1 Hz,2H),6.48(三二重峰(td),J=8.5 Hz、3.0 Hz,2H),5.90(dd,J=9.5 Hz、4.2 Hz,2H),5.42(s,2H),3.77(三重峰(t),J=5.6 Hz,4H),3.70～3.65(多重峰(m),1H),1.95(t,J=5.6 Hz,2H),1.69(s,4H),1.50～1.40(m,36H),1.34(s,12H),1.21(t,J=7.0 Hz,3H),0.77(s,18H)。

2 结果与讨论

双邻酚基酚醚型非茂金属催化剂(见图1)中大体积取代基的存在使得配体合成较为困难，综合比较各种合成路线(见图2)，笔者选取双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应路线，以大体积取代基团芳基硼酸与二溴代底物反应，通过优化碱的种类、溶剂种类和反应时间对双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的影响，化合物3的分解反应得到抑制，以较高产率得到了MOM保护邻酚基酚醚6，并经脱保护反应得到了高纯度的双邻酚基酚醚型非茂金属催化剂配体1。

(a) PP

(b) PLA

(c) PP

(d) POE,EPDM

图2 双邻酚基酚醚的合成路线

2.1 碱的种类对双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的影响

按照KLOSIN J等[23]在专利中公开的合成方法进行双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应(见表1中实验1)，使用10 mmol碱、2.5 mmol二卤代底物和2.5 mmol化合物3，以0.086 mmol Pb(PPh3)4催化反应在75 mL DME、25 mL THF和25 mL水的混合溶剂中回流状态下进行，通过HPLC分析芳基硼酸3的色谱峰消失，但未发现新峰生成，却观察到了化合物2的色谱峰，说明芳基硼酸3发生分解反应。使用二溴代底物5重复该反应(见表1中实验2)仍然未发生双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应。使用弱碱碳酸钾(见表1中实验3)，则可在液相色谱图上观察到23% 新峰出现。

表1 碱的种类对双交叉偶联反应的影响

LC-MS表征新色谱峰对应相对分子质量为1 338.9，为M+Na峰(化合物6的相对分子质量计算值为1 337.8)，确认得到了MOM保护的邻酚基酚醚6(见图3)。继续调整碱的种类，磷酸三钾可以得到更高液相产率(36%)，而碳酸铯参与的反应液相产率未有明显提高，通常具有氟效应[25]而促进反应的氟化钾在本反应中不显示积极作用(见表1中实验4、5和6)。

图3 LC-MS得到的化合物6的质谱图

2.2 溶剂种类对双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的影响

溶剂在双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中除了可以提供反应的化学环境之外，还是调节反应温度的载体[26]。使用10 mmol磷酸钾、2.5 mmol二溴代底物5和2.5 mmol化合物3，以0.086 mmol Pb(PPh3)4催化反应在不同溶剂中回流状态下进行，研究溶剂对双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的影响，结果见表2。

表2 溶剂的种类对双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的影响

从表2可以看出:芳基硼酸3溶解性差的MeOH和DMF均不能有效促进反应，而单一DME溶剂中双Suzuki-Miyaura交叉偶联产物液相产率与DME-THF-H2O体系类似。当使用DME-H2O溶剂体系时，液相产率明显提高至75%。可能由于DME-H2O体系的反应温度高于DME-THF-H2O，导致双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应速率提高。

2.3 反应时间对双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的影响

通过碱和溶剂的优化，在反应时间为3 h时，双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中化合物6的液相产率提升到了75%。使用10 mmol磷酸钾、2.5 mmol二溴代底物5和2.5 mmol化合物3，以0.086 mmol Pb(PPh3)4催化反应在75 mL DME和25 mL水的混合溶剂中回流状态下进行，研究不同反应时间对双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的影响，结果见表3。

表3 反应时间对双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的影响

从表3可以看出:延长反应时间至12 h和24 h，没有观察到化合物6液相产率的进一步增长；降低反应时间至0.25 h也没有观察到产率的明显降低。此外，液相色谱图中均显示一个质量分数约为20%的未知峰，通过LC-MS分析确认该峰代表的化合物可能为单偶联副产物7(见图4)。这种现象说明偶联反应(双偶联和单偶联)在该反应体系中是快速进行的，但是由于反应过程中制得的化合物3不经纯化直接用来制备化合物6，可能导致芳基硼酸3与二溴底物在反应体系中的物质的量之比小于双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应所需的2∶1，从而产生单偶联副产物7。

(a) 副产物7可能结构

(b) 质谱图

2.4 羟基脱保护反应

酚基保护方式一般包括THP保护[19-20]、Bn保护[21-22]和MOM保护[23]等。双Suzuki-Miyaura交叉偶联产物MOM保护的邻酚基酚醚6在MeOH-THF酸性环境中可简便发生脱保护反应，生成目标化合物1。1H NMR中MOM信号消失，酚羟基的H信号出现(5.34)(见图5)，说明成功进行了脱保护反应。

图5 化合物1的1H NMR

3 结语

以(3-(3,6-二叔丁基-9H-咔唑基)-2-(甲氧基甲氧基)-5-特辛基苯2和二溴代底物5为起始原料成功合成了具有大空间位阻的非茂金属催化剂配体双邻酚基酚醚1，结构经1H NMR表征。合成关键步骤为化合物2转变为芳基硼酸3后的双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，考察了碱的种类、溶剂种类和反应时间等因素对双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的影响，有效避免了芳基硼酸的分解反应，化合物6的结构经质谱仪(MS)表征确认，HPLC产率为75%。得到的双Suzuki-Miyaura交叉偶联反应最佳合成工艺条件为：以二溴代底物5计，3.5%(摩尔分数)Pb(PPh3)4，4.0 mol/mol磷酸三钾，1.0 mol/mol(3-(3,6-二叔丁基-9H-咔唑基)-2-(甲氧基甲氧基)-5-特辛基苯硼酸3，3.0 L/mol乙二醇二甲醚，1.0 L/mol水，回流3 h。