肝移植成功治疗噬血细胞综合征导致的急性肝衰竭1例报告

马景胜， 武雅君， 杨文涛， 何佳珂， 朱红飞， 饶燕飞， 钟 林 ， 李齐根

1 南昌大学第二附属医院 a.器官移植科， b.药学部， c.检验科， 南昌 330000；2 南昌医学院医学技术学院， 南昌 330000

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndromes，HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一种罕见的危及生命的全身性疾病[1]。一部分病例以急性肝衰竭为主要临床表现[2-3]，考虑到HPS的全身性和复发风险，HPS被认为是肝移植禁忌证。本研究收治1例HPS导致急性肝衰竭患者，病情进展迅速，伴有肝病脑病，如不行肝移植将短期内死亡。通过肝移植手术后肝功能恢复顺利，尽管术后早期再次出现噬血现象，但通过一系列治疗，最后成功治愈。目前术后1年，随访各项检测指标基本正常。结合相关文献资料以及笔者治疗体会，现报道如下。

1 病例资料

患者女性，45岁，2020年6月初因“眼黄、尿黄并进行性加重”先后就诊于外院及南昌大学第二附属医院肝病科，诊断急性肝功能衰竭。通过一系列内科治疗，肝功能仍持续恶化，并出现肝性脑病。7月4日经会诊转入本院器官移植科准备急诊行肝移植术。既往体健，无乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝病；巨细胞病毒(CMV)、EB细胞病毒(EBV)、单纯疱疹病毒阴性，HIV阴性；无烟酒嗜好；无高血压、糖尿病；孕1产1；行人工肝期间有多次输血史，无输血反应。肝肾功能：TBil 749 μmol/L、ALT 83 U/L，AST 125 U/L，Cr 92 μmol/L；凝血功能：PT 45.9 s，INR 3.94，FIB 0.83 g/L；血常规：WBC 2.87×109/L，RBC 3.07×1012/L，Hb 93 g/L，PLT 98×109/L ；铁蛋白544 μg/L；血培养阴性；胸腹部CT：肺部少许炎症灶，肝脏符合急性坏死的表现，脾大，少量腹水。心电图、心脏彩超未见异常。术前诊断：急性肝衰竭，肝性脑病2期，HPS可能。MELD 评分：38分。手术适应证：急性肝衰竭，心肺肾功能基本正常。手术相对禁忌证：术后原发病复发可能。

术后治疗经过：7月5日行肝移植术，手术顺利，术后14 h拔除气管插管，生命体征平稳。免疫抑制方案：术中甲强龙500 mg；术后甲强龙240 mg开始，40 mg/d减低。并于第1天晚上开始给予他克莫司胶囊[普乐可复(FK506)，2 mg，1次/12 h]，吗替麦考酚酯胶囊(骁悉，0.5 g，1次/12 h)。预防感染：注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(特治星，4.5 g，1次/12 h)，注射用醋酸卡泊芬净(科赛斯，首剂70 mg，之后50 mg，1次/d)，注射用更昔洛韦(0.25 g，1次/d)。患者术后前4天恢复顺利(相关化验结果见表1)，术后第5天各项化验指标反弹，肝功能变差，第6、7天恶化加剧；伴铁蛋白急剧上升至 112 005 μg/L；同时从第4天开始出现持续高热，体温>38.5 ℃。治疗小组经讨论后考虑急性排斥反应可能性大(因凝血功能差、PLT低未行肝脏穿刺活检)，同时不能排外合并感染，于术后第6天调整治疗方案，接下来3天治疗方案如下：(1)使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG-f)(100、50、50 mg)，并增加FK506用量为3 mg，1次/12 h，加丙种球蛋白(20、20、20 g)；(2)升级抗生素等级：亚胺培南1 g，1次/8 h、利奈唑胺300 mg，1次/12 h ；(3)再次留取血、尿、引流液、痰培养，后证实均为阴性；(4)复查头部、胸部、全腹部CT均未见明显感染灶；(5)复查EBV、CMV、B19病毒均为阴性。经过上述治疗后，患者转氨酶明显下降，体温下降；但TBil一直处于250～300 μmol/L波动，并再次出现WBC、Hb、PLT明显减少，与肝移植术后急性排斥反应治疗情况不符。术后第10天请肝病科、血液科以及本科联合会诊，考虑患者HPS复发可能性大。建议完善骨髓穿刺检查，复查可溶性CD25，继续使用丙种球蛋白及对症治疗。术后第13天：骨髓涂片见噬血现象见图1；可溶性CD25 9957 pg/mL。根据HPS诊断标准，符合下列条件：(1)发热，体温>38.5 ℃，时间6 d；(2)铁蛋白 112 005 μg/L；(3)血细胞减少(WBC、RBC、PLT)；(4)可溶性CD25 9957 pg/mL；(5)骨髓穿刺见噬血细胞。患者HPS诊断成立。术后第14天，依据《噬血细胞综合征诊治中国专家共识》[4]，按HLH-2004方案进行化疗，治疗过程中间断输红细胞悬液、皮下注射粒细胞刺激因子、输PLT对症治疗，营养支持，预防感染，他克莫司血液浓度维持在7～8 ng/mL。经过2周期的化疗及对症治疗后，患者肝功能、血常规、凝血功能、铁蛋白化验结果接近正常，于术后29 d顺利出院，并于1周后至血液科继续行下一阶段化疗。目前患者术后1年，定期随访，未出现噬血再发，精神状态良好，各项化验指标基本正常。

表1 治疗过程中主要化验指标结果

注：图中箭头所示为噬血细胞，可见细胞吞噬RBC、粒细胞及PLT(瑞氏染色，×1000)。

2 讨论

HPS是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的细胞增生性疾病，于1979年首先由Risdull等报告, 多为常染色体隐性遗传,发病年龄早, 80%患者在2岁以前发病。儿童原发性HPS的年发病率约为0.12/10万。在日本和亚洲国家发病率较高，本病来势凶险，东方患者的病死率约为45%[1,5]。

HPS由于触发因素不同，分为“原发性”和“继发性”两大类。原发性HPS是一种常染色体或性染色体隐性遗传病，目前已知明确与HPS相关基因有12种[6-7]。继发性HPS与各种潜在疾病有关，由感染、肿瘤、风湿性疾病、器官移植等病因启动免疫系统活化机制所诱发的一种反应性疾病[8-10]。在儿童HPS患者中以潜在基因缺陷为主，而成人HPS主要是感染、肿瘤、自身免疫性疾病为主。不同类型HPS发病机制略有不同，但最终病理生理机制相同，表现为：细胞毒性T淋巴细胞及巨噬细胞大量活化及堆积；自然杀伤细胞(NK细胞)及杀伤T淋巴细胞功能缺陷或活性降低；细胞因子风暴[11-12]。临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、 脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。根据HLH-2004方案，HPS治疗分为两个方面，一方面是诱导缓解治疗，以控制过度炎症状态为主，达到控制HPS活化进展的目的；另一方面是病因治疗，以纠正潜在免疫缺陷和控制原发病为主，达到防止HPS复发目的[13]。

HPS患者都有不同程度肝损害，其中一部分以急性肝衰竭为主要表现，短期内出现肝损害的各种严重并发症。肝移植是目前治疗急性肝衰竭最有效的方法[14]，但关于HPS出现急性肝衰竭后是否能行肝移植存在争议：(1)部分学者认为HPS是一种全身性疾病，肝脏只是疾病受累及器官，如果原发病不治疗，新的肝脏将再次受累而出现肝损害[6]；(2)器官移植术后由于大量免疫抑制剂使用会导致免疫状态出现急剧变化，也是HPS常见诱发因素之一，多个移植中心均有报道器官移植术后出现HPS的情况[10,15]；(3)原发性HPS属于先天性遗传基因缺陷，肝移植无法解决基因缺陷问题，不建议行肝移植术。(4)继发性HPS行肝移植术，成功案例太少，目前全球报道仅16例肝移植术成功救治HPS相关肝衰竭的案例[16]，在国内还没有成功的案例。术前需认真评估各方案及风险，谨慎选择。

本例患者也以急性肝损害收住肝病科，后因治疗中出现不明原因的持续发热，三系减少等情况经血液科会诊后考虑HPS可能，并进一步送相关检测。患者由于病情进展迅速，出现急性肝衰竭、肝性脑病而紧急行肝移植术。在肝移植术前经肝移植医生、肝病科医生、血液科医生反复讨论，并针对疾病做了详细分析。(1)诊断患者为继发性HPS可能性大(术后第4天收到相关检测结果：HPS相关基因阴性，可溶性CD25 6260 pg/mL，NK细胞活性功能正常。结合术前相关化验、检查及肝脏病理，患者术前诊断继发性HPS成立)，治疗效果相比原发性效果好[17]；(2)肝移植术后大量激素及免疫抑制剂的使用在一定程度上可以抑制异常活化的淋巴细胞及巨噬细胞，与HPS治疗机理有一些相同之处[13,4]；(3)患者病情危急，若不行肝移植术短期内将出现死亡，肝移植术后虽然有一定死亡风险，但也有成功报道的案例[16]。在将情况详细告知家属后，家属选择肝移植手术。术后第6天患者在肝功能、凝血功能已经基本恢复的基础上再次出现严重急性肝损害，并出现三系减少、高热现象，通过对症治疗后症状稍改善，后经骨髓穿刺明确有噬血现象，证实HLH术后再发。经血液科、肝病科联合会诊意见：行HLH-2004方案进行诱导治疗。通过HLH-2004方案治疗后，患者逐渐恢复，各项化验指标接近正常。

本例治疗相关经验总结如下：(1)肝移植术前对疾病做了详细预案及分析；(2)术后出现肝功能及凝血功能波动后及时使用ATG-f及大剂量丙种球蛋白改善了免疫亢进状态，避免因免疫因素导致肝脏进一步损害；(3)及时行骨髓穿刺明确噬血现象；(4)多学科会诊明确诊断及制定了治疗方案；(5)充足血制品及营养支持。不足之处在于，患者出现HPS的病因一直未明确，可能属于隐源性，以后需继续观察。

总之，HPS是一种日益被认识的成人罕见疾病，疾病诊治需要多学科共同努力。对于短期内出现肝功能衰竭的继发性HPS患者，虽然肝移植术后有再次出现噬血并导致肝脏出现损害的可能，但通过肝移植手术，患者肝功能、全身状况得到了改善，为下一步治疗赢得了时间，延长了生存期[18]。因此，笔者认为，在继发性HPS导致的急性肝衰竭患者中，如果原发病并非肿瘤以及没有合并其他脏器衰竭，肝移植手术可以尝试作为一种重要治疗手段。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：马景胜、武雅君负责课题设计，资料分析，撰写论文；杨文涛、何佳珂、朱红飞、饶燕飞参与收集数据，修改论文；钟林、李齐根负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。