千年健化学成分及其药理作用研究进展

张珍珍，李晋奇，2▲，曾明辉

(1.电子科技大学 医学院个体化药物治疗四川省重点实验室，四川 成都 610072；2.四川省医学科学院四川省人民医院，四川 成都 610072；3.四川省人民医院 邛崃医院邛崃市医疗中心医院，四川 邛崃 611500)

千年健别名一包针、千颗针、千年见，为我国传统中药材，始载于《本草纲目拾遗》，后世《饮片新参》[1]《广西本草选编》[2]《本草求原》[3]等均有记载。《中国药典》2015年版规定，千年健为天南星科植物千年健Homalomenaocculta(Lour.)Schott的干燥根茎[4]。其味苦、辛，性温，归肝、肾经，主产于广西、广东、云南等地，具有祛风湿、壮筋骨的功效[4]。千年健主治风寒湿痹、腰膝冷痛、拘挛麻木、筋骨痿软，临床上常用于治疗风湿腰腿痛、风湿及类风湿性关节炎、骨折、跌打损伤等。千年健的主要化学成分为挥发油和倍半萜类化合物，此外还有酚酸类、生物碱、脂肪酸等。药理研究表明其具有抗炎镇痛、抗阿尔兹海默症、抗骨质疏松、抗病原微生物、抗氧化、抗肿瘤等作用，具有广阔的开发利用前景。本文对近年来国内外有关千年健化学成分和药理作用研究进行综述，以期为其进一步研究与开发提供一定的参考。

1 化学成分

千年健中主要的化学成分是挥发油和倍半萜类，此外还有酚酸类、生物碱、甾体、脂肪酸、黄酮等。

1.1 挥发油类化学成分

千年健中挥发油的主要成分包括芳樟醇、α-蒎烯、松油烯、松油醇、β-蒎烯、香叶醇等。目前从挥发油中提取并鉴定的成分大约有100多种，化合物名称见表1。

表1 千年健中的挥发油成分

(见续表1) 续表1

续表1

续表1

1.2 倍半萜类化学成分

倍半萜是千年健的主要成分之一，主要的骨架类型包括：isodaucane、guaiane、cadidane、eudesmane、oplopanone、oppositane、aromadendrane、axane、euadesma、maaliane、caryolane、别丁香烷型及其他类型。目前已经从千年健中分离出了90多种倍半萜类化合物，化合物名称见表2。

表2 千年健中的倍半萜类化学成分

(见续表2) 续表2

续表2

1.3 其他类化合物

除了倍半萜和挥发油，千年健中还含有酚酸、生物碱、甾体、脂肪酸等化学成分，其他化合物名称见表3。

表3 千年健中的其他类化合物

(见续表3) 续表3

2 千年健的药理活性

2.1 抗类风湿性关节炎

千年健挥发油和芳樟醇对佐剂性关节炎(Adjuvant Arthritis，AA)模型大鼠的胸腺脾脏、踝关节的病理改变有缓解作用，且可调整AA大鼠血清中白细胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)、IL-2、IL-6、IL-10等细胞因子水平和调控踝关节中NF-κB /P65蛋白的表达，从而减轻AA大鼠的体重下降、足肿胀和痛阈值降低[39]；挥发油可降低AA大鼠原发性和继发性关节肿胀度、降低血清中IL-1β和肿瘤坏死因子-α水平、升高大鼠胸腺指数，使大鼠关节周围组织炎性细胞浸润减轻，形态得到改善[40]。

2.2 抗炎镇痛

千年健挥发油及其水提醇沉上清部位对小鼠二甲苯耳廓肿胀和大鼠角叉莱胶足肿胀有抗炎作用，对小鼠冰醋酸扭体疼痛和大鼠角叉菜胶疼痛有镇痛作用[39];水提和醇提部位对二甲苯致小鼠耳廓肿胀和冰醋酸致小鼠扭体疼痛分别有抗炎和镇痛作用[41]。

千年健中分离的倍半萜化合物对脂多糖诱导的巨噬细胞产生NO有抑制作用，(1S,4S,5R,6R,10S)-ax-1,4,11-triol、(1S,4R,5R,6R,7R,10S)-isodauc-6,7,10-triol的IC50值分别为21.2 μmol/L和15.4 μmol/L[16]；3β,4α-二羟基-7-表-桉叶-11(13)-烯、1β,6β-二羟基-7-表-桉叶-11(13)-烯、日本刺参萜酮的IC50分别为6.51 μmol/L、3.25 μmol/L、7.78 μmol/L[17]；(1R,4S,5S,6R,7S,10R)-Isodauc-6,7,10-triol的IC50为(5.7±0.22)μmol/L[19]；倍半萜类化合物Homalomenin E 、4α,10β-二羟基香橙烷、喇叭醇对脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞环氧化酶-2 mRNA和蛋白的表达、前列腺素E2的产生具有抑制作用，并呈剂量依赖性[18]。

2.3 抗阿尔兹海默病

阿尔兹海默病是一种进行性认知功能障碍疾病，原因之一是患者体内Aβ蛋白沉积，导致老年斑块以及神经纤维缠结形成，引起神经细胞死亡而致痴[42]。研究表明β位淀粉样前体蛋白裂解酶1(Beta-site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme-1,BACE1，BACE1)抑制剂可以降低脑内Aβ40和Aβ42蛋白水平，改善阿尔兹海默病的发病症状[43]。

千年健中分离出的酚酸类化合物对β-分泌酶具有抑制作用，2-[(11′Z)-十七碳烯]-6-羟基苯甲酸、2-[(6′Z,9′Z,12′Z)-十七碳三烯]-6-羟基苯甲酸、2-[(9′Z,12′Z)-十七碳二烯]-6-羟基苯甲酸、2-羟基-6-(12-苯基十二烷)苯甲酸的IC50分别为(6.23±0.94)μmol/L,(6.28±0.63)μmol/L,(7.93±0.38)mol /L,(7.65±0.62)μmol/L[20,44]；芳香族化合物1-(3′,4′-亚甲二氧基-苯基)-10-(3″-羟苯基)-癸烷、1-(3′,4′-亚甲二氧基-苯基)-12-(3″-羟苯基)-十二烷、1-(3′,4′-亚甲二氧基-苯基)-12-(3″-羟苯基)-6Z-十二碳烯抑制BACE1的IC50为0.82～1.09 μmol/L[21]。

2.4 抗骨质疏松

千年健中倍半萜化合物日本刺参二醇、日本刺参萜酮、千年健醇C、Bullatantriol对成骨细胞增殖、分化具有明显的促进作用，化合物日本刺参二醇和氯仿提取物对成骨细胞矿化有明显活性[22]；千年健水煎剂可升高Wistar大鼠胫骨骨小梁体积百分比、成骨细胞、骨髓基质细胞、大鼠护骨素及其mRNA的表达，降低胫骨骨小梁吸收表面百分比、胫骨骨小梁形成表面百分比、骨小梁矿化率、骨皮质类骨质平均宽度、细胞核因子-κB受体活化因子配基及其mRNA表达[45]。

2.5 抗病原微生物活性和杀虫活性

千年健挥发油具有显著抑制布氏杆菌作用[5]；并能完全抑制苍白弯孢菌生长，有效地控制黑曲霉和禾谷镰刀菌的菌丝生长，对茄镰刀菌无效，且具有较强的杀虫活性[6]；对红色毛癣菌、须毛癣菌、黄褐色小孢子菌、石膏样小孢子菌、白色孢子菌、白色念珠菌具有很高的抗菌活性[7]；千年健中分离的倍半萜千年健四醇、Bullatantriol、Acetylbullatantriol、千年健醇、1β,4β,7β-三羟基桉烷对结核分枝杆菌有抗菌活性[23]；日本刺参二醇、斯巴醇对幽门螺旋杆菌有抑菌活性，最低抑菌浓度均为8 μg/mL[25]。

千年健水提取物对I型单纯疱疹病毒有一定的抑制作用[46]；γ-松油烯有较强的抗真菌活性，4-松油醇有天然防腐和杀虫作用[9]。

2.6 抗氧化活性

千年健中的乙酸乙酯提取物有很强的抗氧化活性，挥发油有微弱或中等的抗氧化活性[8];千年健总黄酮(100 mg/L)的羟自由基清除率为53.9%，是同等条件下抗坏血酸的76.3%[47]。

2.7 抗肿瘤活性

千年健的倍半萜化合物日本刺参二醇和(-)1β,4β,6α-三羟基桉烷对A549细胞有中等强度的细胞毒性作用，IC50分别为25.5 μg/mL、15.0 μg/mL[24]；千年健提取物在体外能有效地抑制基质金属蛋白酶的活性，IC50为33.96 μg /mL[48]。

2.8 其他作用

千年健挥发油中的芳樟醇具有祛痰解痉作用，有益于改善高血压患者的症状，柠檬烯有较强的溶解胆石作用[9]；倍半萜化合物4β,10β-二羟基香橙烷和Caryolane-1β,9β-diol的混合物对鼠源AML-12细胞有毒性，二氢橄榄烷对鼠源AML-12细胞有显著的降脂活性[25]；千年健对钙通道阻滞剂受体有较强的抑制活性，对血管紧张素Ⅱ受体有抑制活性[49]；其乙醇提取物具有抗组胺作用[50]；而且还具有强抗凝作用[51]。

3 讨论

千年健为我国传统中药，也是瑶族、傣族、佤族等的习用药材。我国千年健的植物资源丰富，药用历史悠久，临床应用广泛。从传统的用于风寒湿痹、腰膝冷痛、拘挛麻木、筋骨瘘软，到现代用于风湿及类风湿性关节炎、骨折、跌打损伤、骨质疏松等，千年健具有较大的开发、利用前景。目前研究表明，千年健的主要化学成分为挥发油和倍半萜类化合物，此外还有酚酸类、生物碱、脂肪酸等，具有抗炎镇痛、抗阿尔兹海默症、抗骨质疏松、抗病原微生物、抗氧化、抗肿瘤等药理活性。但千年健治疗风湿及类风湿性关节炎和其他药理作用的药效物质基础、药效作用机制尚不明确，还需要更多的研究揭示其治疗作用的物质基础和作用机理，可以借助现代分析手段如网络药理学、分子生物学等进一步分析研究。