血清Spexin、神经调节蛋白4表达与妊娠期糖尿病的相关性*

杨海荣, 丰树菊, 杜鹏琳, 王颢

1焦作煤业(集团)有限责任公司中央医院妇产科(河南焦作 454000)； 2郑州大学附属洛阳中心医院产科(河南洛阳 471000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)定义为妊娠期妇女所特有的、妊娠期间首次发生的糖耐量异常，是妊娠期常见并发症之一，可导致流产、早产、巨大儿、胎儿发育异常、死胎等不良妊娠结局[1-2]。GDM的主要特征为胰岛素抵抗。研究表明[3]，脂肪组织作为关键的内分泌器官在体内代谢平衡调节中具有关键作用，能够分泌促炎和抗炎活性的脂肪因子，在胰岛素抵抗、糖尿病的发生中起着重要作用。Spexin、神经调节蛋白4(neuregulin-4，Nrg4)作为新型脂肪细胞因子在调节糖脂代谢以及炎性反应方面均具有重要作用[4]。相关研究发现，血清Nrg4水平在肥胖者中明显降低，且与肥胖人群发生代谢综合征的风险呈负相关[5]。而目前，Spexin、Nrg4在GDM中的相关研究鲜有报道，故本研究通过检测GDM孕妇血清Spexin、Nrg4水平，探讨其与GDM的关系，以期为提高GDM诊疗效果提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年5月至2020年5月于本院就诊的GDM孕妇120例作为观察组，同期于本院就诊的120例健康孕妇作为对照组。两组孕妇年龄、体质指数(BMI)、分娩孕周等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。纳入标准：(1)符合GDM相关诊断标准[6]；(2)单胎妊娠；(3)孕前无糖尿病、高血压等病史；(4)前次妊娠未发生GDM者；(5)患者及其家属知情同意，并签署知情同意书。排除标准：(1)合并严重心、肝、肾、肺器官功能不足者；(2)合并多囊卵巢综合征、冠心病、甲状腺疾病等代谢性疾病者；(3)临床资料不完整者。

表1 两组孕妇一般资料比较

本研究经我院道德伦理委员会审核批准通过，批准文号：20171124，符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》。

1.2 方法

1.2.1 样品采集 两组均抽取空腹静脉血5 mL，3 000×g离心30 min后取上清液(血清)，置于-80℃保存待测。

1.2.2 血清生化指标水平检测 采用全自动生化检测仪(型号：C8000，美国雅培公司)检测两组血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖(FBG)水平；采用稳态模型法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5。

1.2.3 血清Spexin、Nrg4水平检测 采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测两组血清Spexin、Nrg4的水平，严格按照Spexin ELISA试剂盒(货号：ml060468，上海酶联生物科技有限公司)、Nrg4 ELISA试剂盒(货号：ml063667，上海酶联生物科技有限公司)说明书进行操作。

2 结果

2.1 两组血清生化指标水平比较 观察组血清LDL-C、TC、TG、FBG、FINS、HOMA-IR水平均高于对照组，而血清HDL-C水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组血清生化指标水平比较

2.2 两组血清Spexin和Nrg4水平比较 观察组血清Spexin、Nrg4水平均显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组血清Spexin、Nrg4水平比较

2.3 GDM孕妇血清Spexin、Nrg4与生化指标的相关性 Pearson相关性分析结果显示，血清Spexin和Nrg4水平与LDL-C、TC、TG、FBG、FINS、HOMA-IR均呈负相关，与HDL-C呈正相关(P<0.05)，见图1～2。

图1 GDM孕妇血清Spexin水平与LDL-C、HDL-C、TC、TG、FBG、FINS、HOMA-IR相关性

图2 GDM孕妇血清Nrg4水平与LDL-C、HDL-C、TC、TG、FBG、FINS、HOMA-IR相关性

2.4 logistic回归分析影响孕妇发生GDM的因素 以血清LDL-C、HDL-C、TC、TG、FBG、FINS、Spexin、Nrg4和HOMA-IR水平均值为界限，将其表达水平分为高表达和低表达。将上述指标纳入自变量，以孕妇是否发生GDM为因变量，进行多因素logistic回归分析，结果显示，HOMA-IR升高是影响孕妇发生GDM的独立危险因素，血清Spexin和Nrg4升高是影响孕妇发生GDM的保护因素(P<0.05)。见表4。

表4 logistic回归分析影响孕妇发生GDM的因素

3 讨论

GDM是妊娠期发生的糖代谢异常，有研究表明GDM的发生与妊娠期胰岛素分泌相对减少、敏感性下降及糖脂代谢异常等有关[7-8]。有研究结果显示[9]，GDM患者TC、TG、 LDL-C、内脂素等水平明显高于健康对照组，而HDL-C、脂联素等水平显著低于健康对照组，其认为脂肪因子分泌情况可作为诊断GDM的数据参考。本研究结果显示，观察组血清LDL-C、TC、TG、FBG、FINS、HOMA-IR水平均高于对照组，血清HDL-C水平显著低于对照组，表明GDM孕妇出现糖脂质代谢异常，可能与糖尿病的发生存在一定联系。

近年来众多研究显示，脂肪组织所分泌的脂肪因子参与机体糖脂代谢、炎症调节等病理生理过程[10-11]。Spexin是一种分泌性多肽，在人体内分泌组织中广泛表达，其也是一种脂肪因子，相关研究发现，与正常体重者相比，血清Spexin水平在肥胖患者中表现为明显的下降[12]。Spexin能够通过结合GALR2调节胰岛素和糖代谢通路，调节血糖稳定，改善胰岛素抵抗，在肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗的发生机制中起到一定作用[13]。相关研究表明，肥胖及2型糖尿病患者中血清Spexin水平明显降低，其水平与TG、LDL-C呈负相关，且与胰岛素抵抗程度相关，其在体重调节、血糖稳定、胰岛素抵抗中发挥重要作用[14]。目前，关于Spexin与GDM关系的研究尚少。本研究通过比较血清Spexin水平在GDM孕妇与健康孕妇之间的差异，结果显示，观察组血清Spexin水平显著低于对照组，提示Spexin作为一种肽类激素和脂肪因子，可能参与了GDM的发生发展，但其具体作用机制仍待进一步研究。本研究Pearson相关性分析结果显示，血清Spexin水平与LDL-C、TC、TG、FBG、FINS及HOMA-IR均呈负相关，与HDL-C呈正相关，表明血清Spexin可能参与了GDM糖脂代谢通路，进而在GDM的发病机制中起着重要作用。本研究进一步logistic回归分析显示，血清Spexin是影响孕妇发生GDM的保护因素，表明Spexin可能通过调节机体糖脂代谢通路，在胰岛素抵抗的发生机制中扮演重要角色，进而在GDM的发生发展中具有一定的保护作用。

Nrg4是一种新型脂肪因子，主要由棕色脂肪组织分泌，能够起到保持脂质代谢平衡的作用，且在能量平衡方面也发挥重要作用[15]。既往研究表明，GDM与低度慢性炎症密切相关，Nrg4的高表达可减轻胰岛、肝脏等器官的慢性炎症，改善胰岛素抵抗、糖耐量异常和肝脂肪变性，起到保护性作用[16]。Nrg4水平低的人群发生代谢综合征的可能性较大。相关研究表明，血清Nrg4水平在肥胖、早期糖尿病肾脏疾病、2型糖尿病患者中表现为明显的下降，低水平Nrg4可能通过影响糖代谢、胰岛素抵抗，进而参与疾病的发生[17]。王玉颖等[18]研究表明，血清Nrg4水平与HOMA-IR、TG呈负相关，与HDL-C呈正相关，其可能参与了糖尿病患者胰岛素抵抗的发生。本研究结果显示，观察组血清Nrg4水平明显低于对照组，表明血清Nrg4可能通过参与糖脂代谢、胰岛素抵抗的生理过程，进而在GDM的发病机制中发挥重要作用。本研究Pearson相关性分析结果显示，血清Nrg4水平与LDL-C、TC、TG、FBG、FINS及HOMA-IR均呈负相关，与HDL-C呈正相关，表明血清Nrg4水平可能参与了GDM孕妇的糖脂代谢异常过程。本研究通过进一步logistic回归分析显示，血清Nrg4是影响孕妇发生GDM的保护因素，提示血清Nrg4可能作为重要的脂肪因子参与调节糖类和脂质代谢平衡，改善胰岛素抵抗，起到保护作用。

综上所述，GDM孕妇血清Spexin、Nrg4表达水平均降低，可能与糖脂代谢过程有关，参与GDM的发生发展，两者均是影响孕妇发生GDM的保护因素。但血清Spexin、Nrg4在GDM中具体作用机制，后期仍需进一步研究探讨。