连续性血液透析滤过联合托拉塞米治疗急性肾损伤的临床疗效

冯智娟

中国人民解放军空军特色医学中心，北京 100014

急性肾损伤(AKI)是由于肾脏损伤导致短期内出现氮质血症、水电解质失衡、酸碱失衡，是一种严重的临床综合征，可由多种病因引起[1]。AKI的特点是多种细胞和结构损伤，肾小管上皮细胞损伤是AKI向慢性肾脏病(CKD)转变的核心原因[2]。目前，还没有完全阐明AKI的发生机制，与其相关的主要临床情况包括手术、低血容量、心力衰竭和脓毒症，以上情况均有潜在的低灌注风险，从而导致AKI发生[3]，且60%以上的AKI发生在重症监护病房(ICU)[4]。脓毒症患者AKI的发展与病死率增加有关，且AKI发病率在不断增加，给患者家庭和社会带来了沉重的负担[5-6]。临床上治疗AKI的方法较多，包括肾脏替换、连续性血液透析滤过(CVVHDF)，但是对于患者治疗效果的优劣并没有明确的定论[7]。CVVHDF疗法可以很好地控制液体和电解质失衡状况，清除尿毒症毒素，预防并发症。在危重患者中，纠正血容量不足和优化血流动力学状态，使肾损伤最小化，可能促进AKI的恢复[8-9]。托拉塞米是肾内科常用的利尿药物，能够减轻肾脏负担[10]。目前，国内外关于CVVHDF联合托拉塞米治疗AKI患者的报道较少，因此，本研究主要采用CVVHDF联合托拉塞米对AKI患者进行治疗，观察其临床治疗效果，探究其对患者中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)、白细胞介素(IL)-1、IL-6水平的影响，旨在为临床治疗AKI提供更多方案。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月至2018年1月本院收治的100例AKI患者为研究对象，纳入标准：(1)AKI的诊断标准参考改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)AKI诊治指南[11]。(2)对CVVHDF治疗及本研究所使用的药物没有禁忌证。排除标准：(1)合并严重的心功能不全、肝功能不全、急性感染等疾病；(2)合并恶性肿瘤；(3)有慢性肾脏疾病史，肾切除、肾移植病史；(4)预期寿命<90 d、妊娠、严重心律失常；(5)年龄<18岁。根据治疗方法不同，将100例AKI患者分为联合组和透析组，各50例。联合组中感染部位包括10例胆道感染，12例急性胰腺炎，20例重症肺炎，8例腹腔感染。透析组中感染部位包括12例胆道感染，13例急性胰腺炎，18例重症肺炎，7例腹腔感染。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究通过本院医学伦理委员会审核通过后进行，所有研究对象均自愿参与本研究，并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2治疗方法

1.2.1常规治疗 对两组患者均进行常规治疗。观察患者血流动力学指标，一旦发生低血压应立即为其进行升压治疗。在30 min内为患者补充500～1 000 mL 生理盐水进行液体复苏,之后再根据患者的病情严重程度为其补液。静脉注射7.5 mg/kg的阿米卡星注射液(生产厂家：上海信谊金药业有限公司，国药准字：H31021688),12 h注射1次。静脉注射150 000 U/kg 的普鲁卡因青霉素注射液(生产厂家：瑞阳制药有限公司，国药准字：H20033317)，12 h注射1次。连续治疗7 d。

1.2.2CVVHDF 两组患者均进行CVVHDF。首先选择合适的穿刺点，酒精消毒穿刺部位，一般于股动静脉内瘘穿刺，做好血管通路准备。按医嘱从静脉导管端推注低分子肝素钠作为抗凝剂，采用CVVHDF装置(生产厂家：瑞普利金生物科技有限公司，型号：Prismaflex)、REXEEDTM-18AC滤器(聚砜膜，膜面积为1.8 m2)，按照体外循环管路走向，检查体外循环各个连接处和管路开口，调整血流量为50～100 mL/min，采用前稀释法，24 h持续滤过，每周3～4次，病情稳定后可逐渐减少次数至每周2次。7 d为1个疗程，4个疗程后进行疗效比较。滤器和管路使用前先以50 mg/L的肝素生理盐水冲洗管道，有出血倾向患者使用低分子肝素抗凝，有严重出血倾向患者使用无肝素、定时生理盐水冲洗管道。

1.2.3托拉塞米治疗 联合组在透析组治疗的基础上加用托拉塞米(生产厂家：南京优科制药有限公司，国药准字号：H20040846，规格为1片10 mg)，可根据患者实际情况调整剂量。每日口服1次，每次1片。7 d为一个疗程，4个疗程后进行疗效比较。

1.3检测方法 取所有患者治疗前后24 h内采集的5 mL肘静脉血，以3 000 r/min离心10 min，取离心后的上清液，放置于冰箱中(—80 ℃)，保存待测。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清NGAL、IL-6、C反应蛋白(CRP)水平，试剂盒购自上海联迈生物工程有限公司，操作严格遵循试剂盒说明书要求进行；血清 PCT 水平采用免疫发光法检测，检测仪器及试剂均由基蛋生物科技股份有限公司提供。采用全自动血细胞分析仪(贝克曼库尔特公司，DxH800型号)及全自动生化分析仪(贝克曼库尔特公司，Synchron Lx20型号)检测血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)。

1.4疗效的判定标准 有效：临床症状消失，尿量恢复正常，肾功能指标正常，水电解质及酸碱度处于平衡状态，生命体征良好；显效：临床症状基本消失，各项指标趋于正常；无效：与上述各项不符合。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5观察指标 比较治疗前后两组患者的NGAL、IL-1、IL-6水平；比较治疗前后两组患者的BUN、SCr及CRP水平；观察治疗期间两组患者的不良反应发生情况，包括出血、感染、低血压。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 联合组总有效率(96.00%)明显高于透析组(84.00%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2两组治疗前后NGAL、IL-1、IL-6水平比较 治疗前，两组的NGAL、IL-1、IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组的NGAL、IL-1、IL-6水平均明显降低，且联合组NGAL、IL-1、IL-6水平下降幅度明显大于透析组，两组治疗后与治疗前及两组治疗后比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后NGAL、IL-1、IL-6水平比较

2.3两组治疗前后BUN、SCr、CRP 水平比较 治疗前，两组的BUN、SCr、CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组的BUN、SCr、CRP水平均明显降低，且联合组BUN、SCr、CRP水平降低幅度明显大于透析组，两组治疗后与治疗前及两组治疗后比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后BUN、SCr、CRP水平比较

2.4治疗期间两组不良反应发生情况比较 治疗期间两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.665，P=0.386)。见表5。

表5 治疗期间两组患者不良反应发生情况的比较[n(%)]

3 讨 论

AKI是危重症患者最常见、最严重的并发症之一，是导致患者不良结局的独立危险因素[12]。AKI和CKD均为终末期肾衰竭(ESRD)的前兆，虽然近年来治疗方案有重大改善，但AKI危重症患者的病死率仍≥50%[13-14]。研究表明，1/4患者入住ICU后的前7 d发生了AKI。严重的AKI会增加患者死亡的风险[15]。 CVVHDF是临床上常用的治疗方法，具有确保血流动力学稳定性，严格控制体重和保持酸碱平衡的特点[16]。托拉塞米在体内生物利用度方面的变化小，作用时间长，具有可预测的药物代谢动力学和药效学特点，对电解质平衡的影响较小，患者对其耐受性高，且托拉塞米可阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统[17]。药物经济学分析表明，使用托拉塞米相较于呋塞米使患者住院天数减少了80%，节约了患者住院费用及医疗资源[18]。

NGAL是一种铁转运蛋白，由胚胎肾脏的输尿管芽分泌，其释放具有肾脏保护作用，其诱导作用使肾功能最大限度地保存，细胞凋亡减少和增殖反应增强。许慧慧等[18]研究发现，NGAL与病情严重程度密切相关，肾小管损伤及缺血程度加重，NGAL水平越高，NGAL对早期AKI的诊断准确率高达88%。王佳等[19]通过单因素和多因素分析发现，NGAL与AKI患者脏器功能障碍存在密切关系，NGAL水平的升高影响AKI患者肾功能转归，加重了肾脏损伤，导致患者预后不良，NGAL是AKI敏感、特殊的指标。本研究结果显示，治疗后，联合组与透析组NGAL水平均降低，CVVHDF联合托拉塞米治疗AKI患者的NGAL水平较单纯CVVHDF治疗AKI患者更低。说明托拉塞米可辅助CVVHDF治疗，其降低NGAL水平效果更明显。在肾损伤的情况下，远端肾小管内NGAL蛋白合成迅速增加；近端肾小管在缺血性肾损伤的作用下，导致NGAL水平迅速升高；肾小球低滤过水平阻碍了NGAL的代谢，导致NGAL水平升高。血清NGAL是预测AKI发生的一项重要指标[20]。

IL-1、IL-6是机体炎性反应的标志物。本研究采用 CVVHDF联合托拉塞米治疗AKI患者，探究其临床疗效，观察其对NGAL、IL-1、IL-6表达水平的影响，为临床治疗提供新思路。IL-6是一种促炎介质，能刺激炎性反应，并与多种细胞因子相互作用，患者血清IL-6水平越高，说明病情越严重，预后越差。杨宏伟等[21]的研究发现，IL-6水平与急性生理与慢性健康状况评价系统Ⅱ评分呈正相关，IL-6对AKI患者预后的预测具有一定的价值。有研究发现，通过CVVHDF治疗，肾功能改善，患者尿量、SCr、BUN水平恢复正常，IL-6水平逐渐下降，病情得到缓解[22]。在本研究中，治疗后，两组患者的IL-1、IL-6水平均下降，联合组较透析组更趋于正常水平，原因在于CVVHDF能够过滤掉大量的有害物质，同时联合应用托拉塞米可促进患者排泄代谢产物，增加尿量，减少炎症因子对肾脏的损伤，调节患者水、电解质平衡，从而改善患者肾功能。张丹丹等[22]对脓毒血症合并AKI患儿采用CVVHDF治疗，纠正患儿脱水及酸碱平衡失调，改善了患儿的临床症状，减少了并发症的发生，提高了治疗效果，患儿预后良好。董春霞等[23]研究发现，高剂量的托拉塞米治疗对于患者的预后影响较小，高剂量组老年AKI患者SCr、BUN水平与预后呈负相关，在严重AKI情况下，CVVHDF联合托拉塞米治疗AKI患者效果明显好于单纯性的CVVHDF治疗患者。KADIROGLU等[24]报道，急性肾脏衰竭患者炎症因子水平升高可能增加患者病死率。本研究结果显示，透析组无效8例(16.00%)，明显多于联合组的2例(4.00%)。说明CVVHDF联合托拉塞米治疗的AKI患者临床效果较单纯CVVHDF治疗的AKI患者更好，与彭川等[25]的研究结果一致。

本研究结果显示，联合组1例患者出现低血压，透析组2例患者出现低血压，需使用升血压药物，其余患者均维持血压、心率、体温、呼吸等生命体征及血流动力学稳定。两组均有1例患者出血，使用低分子肝素抗凝，严重出血倾向患者使用无肝素、定时生理盐水冲洗管道。

综上所述，CVVHDF联合托拉塞米治疗AKI患者不仅能够明显提高临床疗效，有效降低患者NGAL、IL-1、IL-6水平，改善患者肾功能，且不良反应少，安全性高，值得在临床中广泛应用。然而本研究样本数据有限，得出的结论具有一定的局限性，仍需要大数据研究证实。