骨标志物和PSA对前列腺癌发展为CRPC的预测价值*

温雪丽

河北北方学院附属第一医院输血科，河北张家口 075000

前列腺癌是一类常见的男性泌尿系统疾病,多发于老年男性，40岁以下男性发病率较低，其发病率在欧美国家居男性恶性肿瘤第二位[1-2]。近年来，随着社会的发展及生活方式的改变，我国前列腺癌发病率呈逐年上升的趋势[3-5]。目前，早期前列腺癌的主要治疗方式为手术治疗，晚期为内分泌治疗。但大量研究证实，通过内分泌治疗，部分激素敏感性前列腺癌患者会进一步进展为恶性程度更高的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，导致预后极差[6-8]，因此，分析影响CRPC发生的危险因素，探讨有效预测CRPC发生的生物学标志物具有十分重要的临床意义。前列腺特异性抗原(PSA)为一类激肽酶家族蛋白，与男性生殖能力密切相关[9-10]，目前已广泛应用于前列腺癌的诊断中，但关于其预测CRPC的临床价值报道尚无统一定论。前列腺癌易转移至骨骼，导致骨转移瘤的形成，随着研究的深入，骨标志物在前列腺癌中的作用也逐渐受到广大研究者的关注。已有研究证实，骨标志物与前列腺癌的发生、发展密切相关[11]。基于此，本研究通过探讨骨标志物和PSA对CRPC发生的预测价值，旨在为临床上诊治CRPC提供相关依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月至2019年1月本院收治的114例前列腺癌患者为研究对象。纳入标准：(1)符合2007年世界卫生组织制定的前列腺癌诊断标准[12]；(2)经病理活检确诊；(3)均为首次接受治疗；(4)年龄≥18岁；(5)无前列腺炎、尿路感染，未行前列腺按摩等操作；(6)患者及其家属对本研究知情且同意。排除标准：(1)合并其他严重疾病；(2)认知功能障碍、免疫功能缺陷；(3)隐睾、睾丸缺损；(4)依从性差。本研究通过本院医学伦理委员会批准。

1.2治疗方法 所有患者均采用去势性治疗，包括手术治疗和药物治疗两种方式。药物治疗方式为皮下注射戈舍瑞林(阿斯利康制药有限公司)，每次3.6 mg，每28 d一次。所有患者均口服比卡鲁胺(阿斯利康制药有限公司)进行抗雄激素治疗，每次50 mg，每天1次。

1.3检测方法 所有研究对象于入组次日清晨(未接受治疗前)空腹抽取静脉血3管，每管3 mL。1管采用全自动生化分析仪(Beckman Au5800全自动生化分析仪，美国Beckman公司)检测碱性磷酸酶(ALP)水平；1管采用电化学发光法(RPEL-B型便携式电化学发光免疫检测仪，西安瑞迈分析仪器有限责任公司)检测PSA水平；1管分离血清后采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法(Hamilton microlab star 多功能酶标仪，瑞士Hamilton公司)检测Ⅰ型胶原交联羧基末端肽(ⅠCTP)水平。试剂盒均购于上海碧云天生物科技有限公司。

1.4分组 所有研究对象随访2年，观察患者是否出现CRPC，并将患者分为CRPC组和无CRPC组。其中CRPC组45例，无CRPC组69例。CRPC诊断标准参考2014年版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》[13]中相关标准：血清睾酮水平<50 μg/L或<17 nmol/L；连续3次测得的PSA水平明显上升，且相较于最低值上升50%以上。

1.5观察指标 比较CRPC组和无CRPC组血清PSA、ALP、ⅠCTP水平；分析上述指标在预测CRPC中的临床价值。比较CRPC组和无CRPC组年龄、肿瘤分期、淋巴结转移、Gleason评分、改良的基线格拉斯哥(mGPS)评分等一般情况；对单因素分析差异具有统计学意义的指标进一步进行多因素Logistic回归分析。采用Pearson相关分析法分析患者PSA、ALP、ⅠCTP水平与Gleason、 mGPS评分的相关性。

2 结 果

2.1两组PSA、ALP、ⅠCTP水平比较 对114例前列腺癌患者随访2年，随访成功率为100%，共45例患者出现CRPC。与无CRPC组比较，CRPC组PSA、ALP、ⅠCTP水平更高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组PSA、ALP、ⅠCTP水平比较

2.2两组一般情况比较 CRPC组和无CRPC组在肿瘤分期、淋巴结转移、肿瘤浸润深度、骨转移情况及Gleason、mGPS评分上比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组一般情况比较[n(%)]

组别n肿瘤浸润深度T1～T2T3～T4肿瘤最大径(cm)≥5<5骨转移有无mGPS评分(分)<1≥1Gleason评分(分)≥8<8CRPC组4514(31.11)31(68.89)23(51.11)22(48.89)15(33.33)30(66.67)11(24.44)34(75.56)36(80.00)9(20.00)无CRPC组6949(71.01)20(28.99)37(53.62)32(46.38)57(82.61)12(17.39)43(62.32)26(37.68)32(46.38)37(53.62)χ217.5420.06928.42115.67212.793P<0.0010.793<0.001<0.001<0.001

2.3多因素Logistic回归分析结果 对单因素分析差异有统计学意义的指标进行赋值，具体赋值情况见表3。多因素Logistic回归分析条件为：向前，LR。多因素Logistic回归分析结果显示，淋巴结转移(N2～N3)、肿瘤浸润深度(T3～T4)、有骨转移、mGPS评分≥1分、Gleason评分≥8分、PSA≥50.30 μg/L、ALP≥69.45 U/L及ⅠCTP≥6.48 μg/L是发生CRPC的独立危险因素，见表4。

表3 多因素Logistic回归分析赋值情况

表4 多因素Logistic回归分析结果

2.4PSA、ALP、ⅠCTP水平与Gleason、mGPS评分的相关性 相关分析结果显示，PSA、ALP、ⅠCTP水平与Gleason、 mGPS评分均呈正相关(P<0.05)，见表5。

表5 PSA、ALP、ⅠCTP水平与Gleason、mGPS评分的相关性

2.5PSA、ALP、ⅠCTP水平及联合检测预测CRPC的效能 当PSA水平为34.501 μg/L时，其预测CRPC的AUC为0.791；当ALP水平为88.001 U/L时，其预测CRPC的AUC为0.774；当ⅠCTP水平为9.327 μg/L时，其预测CRPC的AUC为0.761，3项指标联合检测时，预测CRPC的AUC为0.944，见表6和图1。

表6 PSA、ALP、ⅠCTP水平及联合检测预测CRPC的效能

图1 PSA、ALP、ⅠCTP水平及联合检测预测CRPC的ROC曲线

3 讨 论

CRPC的发生是前列腺癌患者内分泌治疗难以避免的结局。研究证实，通过雄激素剥夺治疗后，由于剪切变体的大量出现导致患者肿瘤再次具备雄激素受体活性，最终导致CRPC的发生[14-15]。因此，探讨早期预测CRPC发生的生物学指标及评估其危险因素具有重要的临床意义[16]。本研究结果显示，淋巴结转移为N2～N3、肿瘤浸润深度为T3～T4、有骨转移、mGPS评分≥1分、Gleason评分≥8分是导致CRPC发生的独立危险因素，这与既往研究结果一致[17]，提示在临床中需重点关注上述特征人群，尽早采取控制措施防止疾病的发生。

PSA为前列腺上皮细胞及前列腺腺泡分泌的一类丝氨酸蛋白酶，是目前医学上公认的前列腺癌发生的标志物之一[18]。有研究证实，相较于健康人，前列腺癌患者血清PSA水平明显上升，且PSA水平上升为CRPC的独立危险因素之一[19]。PSA水平的高低可反映患者对内分泌药物的敏感性，当患者采用内分泌药物治疗后，PSA水平将快速下降至低值，而当患者对药物产生耐药性后，机体将进入CRPC阶段，此时PSA水平将有所上升[20-21]。本研究结果显示，相较于单纯前列腺癌患者，CRPC患者PSA水平更高，而多因素Logistic回归分析结果显示，PSA≥50.30 μg/L为CRPC发生的独立危险因素，此外，PSA水平与患者Gleason、mGPS评分均呈正相关，这也提示PSA水平与前列腺癌患者病情严重程度密切相关，在临床治疗中需重点关注患者PSA水平，做好防治措施。但也有研究认为，PSA的高灵敏度可满足前列腺癌的早期诊断，但在良性前列腺疾病患者中，其血清PSA水平也有所上升，导致其特异度不高[20]。相关研究表明，血清PSA水平为4～10 ng/mL是前列腺癌诊断灰区，前列腺癌与良性前列腺疾病患者血清PSA水平都可能存在于该区域内，导致PSA诊断前列腺癌的特异度不高[21]。本研究通过ROC曲线分析结果显示，当PSA水平为34.501 μg/L时，其预测CRPC的AUC为0.791，灵敏度为0.867，特异度为0.623。这也说明血清PSA水平对CRPC的诊断特异度不高，需结合其他生物学指标进行评估。

研究表明，去势性治疗可降低雄激素，进而导致通过雄激素芳香化而成的雌激素表达也有所减少，而雌激素可通过调节核因子κB受体活化因子/核因子κB受体活化因子配体/骨保护素通路调节破骨细胞的活性[11]。而当雌激素表达受限时，该信号通路表达将有所上调，进而促进破骨细胞增殖、活性增加，导致机体发生骨质疏松，增加骨折的风险。此外，肌肉还可通过分泌细胞因子及机械负荷调节骨代谢，而睾酮可通过对肌肉合成代谢产生一定影响进而抑制骨骼健康。因此，近年来，临床上已有研究探讨骨标志物用于前列腺癌的诊断及病情评估[22]。ALP作为骨标志物之一，在判断骨肿瘤的良恶性及前列腺癌骨转移中具有十分重要的临床意义，而ⅠCTP作为骨骼及肌腱构成的胶原蛋白之一，在骨破坏中发挥着关键作用。研究表明，骨破坏时，机体ⅠCTP水平将明显上升，此外前列腺癌骨转移中也有相似的血清学改变[23]。但既往研究探讨前列腺癌患者骨标志物表达水平多集中于骨转移中，关于骨标志物在CRPC表达的临床意义报道尚比较少[22-23]。本研究结果显示，与无CRPC患者比较，CRPC患者ALP及ⅠCTP水平更高，且多因素Logistic回归分析结果显示，ALP≥69.45 U/L及ⅠCTP≥6.48 μg/L是CRPC发生的独立危险因素。而相关分析结果显示，PSA、ALP、ⅠCTP水平与Gleason、 mGPS评分均呈正相关(P<0.05)，这也提示ALP及ⅠCTP水平与前列腺癌患者病情严重程度密切相关。本研究结果显示，PSA、ALP、ⅠCTP预测CRPC的灵敏度不高。故笔者进一步探讨了PSA、ALP及ⅠCTP联合检测预测CRPC的临床价值，结果显示，联合检测预测CRPC的AUC为0.944，灵敏度为0.911，特异度为0.855，说明联合检测预测CRPC具有较高的灵敏度及特异度。

综上所述，CRPC患者PSA、ALP、ⅠCTP水平明显上升，淋巴结转移(N2～N3)、肿瘤浸润深度(T3～T4)、有骨转移、mGPS评分≥1分、Gleason评分≥8分是CRPC发生的独立危险因素，PSA、ALP、ⅠCTP联合检测在预测CRPC中具有较高的临床价值。但本研究也存在以下不足：(1)研究未进一步探讨CRPC患者治疗前后及病情发展前后各项指标变化情况，难以获得动态数据进一步证实研究结论；(2)样本来源于单中心，可能存在选择偏倚。