血浆皮质醇、肾素水平与老年慢性肾脏病3～5期患者主要不良心血管事件发生的关系*

庞苏迎，王春玲，李 美，童天夫，陈 橙

1.东南大学附属中大医院江北院区检验科，江苏南京 210044；2.东南大学附属中大医院免疫室，江苏南京 210000；3.东南大学附属中大医院江北院区肾内科，江苏南京 210044

老年慢性肾脏病(CKD)是目前临床上常见的一种内科疾病，给人们的身体健康造成了严重威胁，已经成为全球性健康问题[1]。据相关数据显示，我国CKD总患病率约为10.8%[2]，CKD进一步发展，可导致肾功能恶化、心血管疾病，严重者会导致患者死亡[3]。主要不良心血管事件(MACE)是老年CKD患者致残和致死的主要原因，有研究发现近几年CKD患者心血管疾病发病率呈明显升高趋势，超过半数CKD患者死于心血管疾病[4-5]。因此，研究CKD患者发生心血管疾病的影响因素，对预防与控制心血管疾病，降低MACE的发生有重要意义。MACE是心脏结构或功能异常导致的各种复杂性疾病[6]，MACE的发生与外周血皮质醇(COR)、去甲肾上腺素(NE)、C反应蛋白(CRP)水平密切相关[7]。肾素(REN)由肾脏分泌，对老年CKD的发生、发展有一定影响[8]。有研究表明，COR、REN参与慢性心力衰竭的发生、发展过程[7]。由此推测血浆中REN和COR可能参与调控CKD患者MACE的发生、发展过程。本研究通过回顾性分析老年CKD 3～5期患者血浆中NE、REN、CRP和COR表达水平，分析以上指标与MACE发生的关系，以期为临床上预测老年CKD 患者MACE的发生提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2014年10月至2017年11月在东南大学附属中大医院江北院区确诊为老年CKD 3～5期的215例患者为研究对象，其中：男126例，女89例；年龄65～78岁，平均(72.77±5.21)岁。依据肾脏病预后质量倡议(K/DOQI)中的分期标准将215例患者分为CKD 3期87例，CKD 4期72例，CKD 5期56例。纳入标准：(1)以简化肾脏病膳食改良试验(MDRD)公式估算肾小球滤过率，根据改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南诊断标准[8]诊断为老年CKD 3～5期的患者；(2)尚未行肾脏替代治疗；(3)年龄≥65岁。排除标准：(1)近3个月内出现急性缺血性疾病，如急性脑血管缺血或出血、周围血管闭塞、急性胃肠道缺血；(2)合并明显感染，处于血管炎急性期；(3)合并肝功能损伤和恶性肿瘤；(4)营养不良，清蛋白<30 g/L。

1.2方法

1.2.1临床资料收集 记录患者的性别、年龄、体质量指数(BMI)、高血压病史、糖尿病病史、心血管疾病史、吸烟史、饮酒史、药物使用情况(如免疫抑制剂、激素、抗凝或抗血小板药物等)、入院收缩压及舒张压、24 h蛋白尿及实验室检查等资料。

1.2.2血浆NE、REN、CRP和COR水平检测 所有研究对象入院后采集空腹静脉血5 mL，置于含枸橼酸钠抗凝管中，静置20 min后采用4 ℃低温离心机以4 000 r/min离心10 min分离血浆，转存至干净EP管中，-20 ℃冰箱保存，待测。采用化学发光法检测血浆NE、REN和COR水平(试剂盒均购自郑州安图生物工程股份有限公司，批号分别为RAB2361、RAB2031、RAB2057)，采用免疫比浊法检测血浆CRP水平(试剂盒购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，批号L10943)，操作步骤按试剂盒说明书进行。

1.2.3随访及分组 观察患者住院期间情况，并在患者出院后每个月固定时间进行门诊或电话随访，随访时间为3年，随访起始点为患者确诊之日，终点为2020年11月30日。MACE是指患者在纳入时未出现而随访期间出现的各种心脏疾病，包括需再次住院治疗的心肌梗死、心力衰竭、冠状动脉粥样硬化等[9]，经临床、实验室指标或影像学证据确诊，诊断由两位医生共同进行。根据患者随访期间是否发生MACE将215例患者分为MACE组与非MACE组。

2 结 果

2.1两组基线资料比较 215例患者中79例发生MACE(36.74%)，其中因MACE死亡9例(11.39%)、需住院治疗的心肌梗死31例(39.24%)、心力衰竭12例(15.19%)、冠状动脉粥样硬化27例(34.18%)。MACE组和非MACE组在性别比例，年龄，BMI，CKD各分期人数，高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭、心律失常、吸烟史、饮酒史、药物服用史患者所占比例，入院收缩压、舒张压，白细胞计数、红细胞计数、尿素氮、血肌酐、碱性磷酸酶、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平上比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，MACE组24 h蛋白尿水平明显高于非MACE组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较 [n(%)或或n/n/n]

组别nCKD各分期人数(3期/4期/5期)吸烟史饮酒史药物服用史入院收缩压(mm Hg)入院舒张压(mm Hg)24 h蛋白尿(g)白细胞计数(×109/L)非MACE组13663/43/3021(15.44)29(21.32)98(72.06)142.61±20.6889.64±12.521.43±0.1511.68±3.16MACE组7924/29/2616(20.25)13(16.46)56(70.89)143.19±20.3989.17±12.431.82±0.1612.53±3.41χ2/t5.7860.8120.7530.0340.1990.26617.9331.847P>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05<0.001>0.05

组别n红细胞计数(×1012/L)尿素氮(mmol/L)血肌酐(μmol/L)碱性磷酸酶(U/L)总胆固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)非MACE组1363.12±0.847.26±1.42389.46±161.4787.95±21.534.23±1.321.67±0.510.86±0.233.41±1.42MACE组793.08±0.767.63±1.51394.52±184.3489.17±22.384.42±1.361.71±0.570.91±0.203.27±1.27χ2/t0.3481.7990.2100.3951.0060.5311.6100.724P>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

2.2两组血浆NE、REN、CRP和COR水平比较 与非MACE组比较，MACE组血浆NE、REN、CRP和COR水平明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组血浆NE、REN、CRP和COR水平比较

2.3老年CKD 3～5期患者发生MACE的危险因素分析 以发生MACE为因变量，以肾功能分期(4、5期=1，3期=0)、血浆NE、REN、COR、CRP、24 h蛋白尿水平为自变量进行Logistic回归分析，结果显示肾功能分期高及血浆REN、COR、CRP水平升高均是老年CKD 3～5期患者发生MACE的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 老年CKD 3～5期患者发生MACE的危险因素分析

2.4单项与联合检测血浆REN、COR水平对老年CKD 3～5期患者发生MACE的预测价值 血浆REN水平预测老年CKD 3～5期患者发生MACE的ROC曲线下面积(AUC)为0.780(95%CI：0.719～0.834，P<0.001)，灵敏度和特异度分别为68.4%和91.9%；血浆COR水平预测老年CKD 3～5期患者发生MACE的AUC为0.885(95%CI：0.834～0.924，P<0.001)，灵敏度和特异度分别为82.3%和83.8%；血浆REN、COR水平联合检测预测老年CKD 3～5期患者发生MACE的AUC为0.932(95%CI：0.890～0.962，P<0.001)，灵敏度和特异度分别为84.81%和88.97%。见图1。

图1 ROC曲线分析单项与联合检测血浆REN、COR水平对老年CKD 3～5期患者发生MACE的预测价值

3 讨 论

CKD是常见慢性疾病之一，老年人发病率尤其较高，其中CKD 3～5期对老年人身体健康的危害最为严重，据相关数据统计，近30年来老年CKD的患病率呈不断升高趋势[9-11]。CKD的主要临床表现包括水、电解质、酸碱平衡紊乱及其他器官系统病变，其中心血管系统病变最严重[12]。研究发现，43% CKD患者死于MACE，心血管钙化、左心室肥厚等是CKD患者心血管疾病高发的影响因素[13-14]。另有研究发现，CKD患者MACE的发生与CKD分期、24 h蛋白尿水平等多种因素有关，与性别、年龄、BMI等无关[15]。本研究结果显示，215例患者中有79例发生MACE，发生率约为36.74%，与非MACE组比较，MACE组24 h蛋白尿水平明显升高，提示MACE组患者肾功能损伤更严重。

REN是肾素-血管紧张素系统的重要组成成分，主要由肾小球旁器的球旁颗粒细胞释放[16]。近年研究发现，REN对多种组织功能具有重要调节作用，如在肾脏中，当肾素-血管紧张素系统被激活后，一方面可通过升高动脉血压及肾小球血压，破坏肾小球滤过功能，另一方面血管紧张素Ⅱ可作为生长因子、促纤维生成因子及促炎因子等，改变肾脏形态及功能[17]。研究发现，REN水平升高是糖尿病肾病等糖尿病微血管并发症的重要危险因素，在高表达REN的转基因小鼠中，肾小球硬化严重程度增加[18]。REN还与动脉瘤、冠心病、心肌梗死及阿霉素心肌病等心血管疾病的发生密切相关[19-20]。COR由肾上腺皮质束状带分泌，主要存在于血浆中，可作用于心脏、骨骼等多个器官，以及免疫系统、心血管系统等人体重要系统[21]。COR在增强心血管功能，降低代谢率，转移代谢方面具有重要作用，特定的COR水平变化与各种疾病病理状态、创伤、心理应激等有关[22]，在胰岛素抵抗的患者体内COR水平升高可增加MACE的发生[23]，COR水平对急性心肌梗死患者急诊PCI术后早期MACE的发生也有一定预测价值[24]。本研究结果显示，与非MACE组相比，MACE组患者血浆NE、REN、CRP和COR水平明显升高，提示血浆NE、REN、CRP和COR水平升高可能与老年CKD 3～5期患者发生MACE有关。进一步Logistic回归分析显示，肾功能分期高，以及血浆REN、CRP和COR水平升高均是老年CKD 3～5期患者发生MACE的独立危险因素。CRP是一种急性期炎性反应代谢物，可反映机体炎性反应状态，在CKD患者的不同时期均有炎性反应。本研究结果发现，CRP水平每增加1 pg/mL，MACE的发生风险增加3.951倍，提示高水平的CRP可能与CKD患者预后不良有关。另外，ROC曲线分析显示血浆REN、COR预测老年CKD 3～5期患者发生MACE的AUC分别为0.780和0.885，提示血浆REN、COR水平对老年CKD 3～5期患者MACE的发生具有一定预测价值，血浆REN、COR水平联合检测预测老年CKD 3～5期患者发生MACE的AUC为0.932，提示联合检测效能大于二者单独检测。

综上所述，REN、COR在MACE组老年CKD 3～5期患者血浆中升高，是老年CKD 3～5期患者发生MACE的独立危险因素，对老年CKD 3～5期患者MACE发生具有一定预测价值，且二者联合检测效能高于单独检测。但本研究纳入样本较少，上述结论还需要扩大样本量进一步研究予以证实。