胃蛋白酶原、HLA-G诊断早期胃癌及癌前病变的临床意义*

印 睿，葛建新，黄晓丽△，刘一廷，于成功

1.南京江北人民医院消化科，江苏南京 210000；2.南京大学医学院附属鼓楼医院消化科，江苏南京 210000

血清胃蛋白酶原(PG)Ⅰ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ(PGR)不仅反映了胃体黏膜腺体和细胞的数量，也反映了黏膜萎缩的程度，血清PG水平的变化是胃癌前兆的亚临床指标，因此，有学者将血清PG水平的检测称作“血清学活检”，但单纯的血清PG水平对早期胃癌及癌前病变的诊断价值不理想[1-3]。有研究显示，人类白细胞抗原-G(HLA-G)可在大多数胃癌早期阶段表达，而且其表达与肿瘤的位置、组织学分型、侵犯深度、机体免疫反应、淋巴结转移、临床分期等均有密切联系，例如恶性程度越高、组织遗传编码越紊乱的胃癌其HLA-G表达水平越高，贲门部胃癌组织比胃底部、胃体部胃癌组织HLA-G表达水平高[4-5]。本研究通过分别检测确诊为早期胃癌、浅表性胃炎、上皮内瘤变、慢性萎缩性胃炎患者血清中PGⅠ、PGⅡ、PGR、HLA-G水平，评估以上指标在诊断早期胃癌及癌前病变中的作用。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年2月至2020年10月在南京江北人民医院因胃部不适进行检查的150例患者作为研究对象。纳入标准：(1)临床资料完整，年龄40～65岁；(2)患者对本研究全部知情。排除标准：(1)近3个月内有胃切除术、黏膜切除术等相关治疗史；(2)半年内进行过幽门螺杆菌根除治疗；(3)近15 d服用过影响胃肠激素、PG、HLA-G等指标的药物；(4)存在心、肺、肝、肾等重要器官功能不全；(5)入组前已确诊为胃癌或癌前病变，并进行过治疗。所有研究对象以病理检查作为金标准对患者进行最终确诊，其中20例早期胃癌患者(胃癌组)，30例癌前病变患者(上皮内瘤变组)，50例慢性浅表性胃炎患者(对照组)，50例慢性萎缩性胃炎患者(萎缩性胃炎组)。对照组为浅表性胃炎，有炎性细胞浸润；萎缩性胃炎组为胃黏膜萎缩，有炎性细胞浸润，或有腺体肠上皮化生；上皮内瘤变组包括低级别和高级别上皮内瘤变；胃癌组包括腺癌、印戒细胞癌、鳞癌等。胃癌组中男12例、女8例，年龄40～64岁、平均(52.83±5.21)岁；上皮内瘤变组中男19例、女11例，年龄42～65岁、平均(53.04±5.73)岁；对照组中男32例、女18例，年龄41～65岁、平均(52.28±5.47)岁；萎缩性胃炎组中男34例、女16例，年龄42～65岁、平均(52.45±5.39)岁。4组患者在性别、年龄方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经南京江北人民医院医学伦理委员会批准。

1.2方法 采集全部患者的前臂外周静脉血2 mL，送检验科进行PGⅠ、PGⅡ、HLA-G水平检测，试剂盒由深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司提供，所有操作严格按照试剂盒说明书规范操作，计算PGR,由同组检验医师进行数据资料审核。

2 结 果

2.1各组患者血清PG、HLA-G水平比较 与对照组比较，萎缩性胃炎组、上皮内瘤变组、胃癌组的PGⅠ、PGR明显降低，PGⅡ水平明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；胃癌组HLA-G水平明显高于其他3组，萎缩性胃炎组、上皮内瘤变组的HLA-G水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、HLA-G比较

2.2各项指标诊断上皮内瘤变的价值 PGR、PGⅠ+PGR、PGⅡ+PGR、PGR+HLA-G诊断上皮内瘤变的AUC分别为0.705、0.728、0.723、0.721(P<0.05)；4项指标联合检测(PGⅠ+PGⅡ+PGR+HLA-G)诊断上皮内瘤变的AUC为0.734(P<0.05)。见表2。

表2 各项指标诊断上皮内瘤变的价值

2.3各项指标诊断胃癌的价值 PGⅡ、PGR、HLA-G诊断胃癌的AUC分别为0.719、0.730、0.674(P<0.05)；PGⅡ+PGR、PGⅡ+HLA-G、PGR+HLA-G诊断胃癌的AUC分别为0.740、0.723、0.742(P<0.05)，且AUC均高于HLA-G诊断胃癌的AUC(P<0.05)；4项指标联合检测(PGⅠ+PGⅡ+PGR+HLA-G)诊断胃癌的AUC为0.753(P<0.05)，明显高于上述指标单独及两项联合检测。见表3。

表3 各项指标诊断胃癌的价值

3 讨 论

PG是胃蛋白酶的前体，有PGⅠ和 PGⅡ两种同工酶原，是人胃黏膜主要含有的两种天门冬氨酸蛋白酶，主要由胃底和胃体的主细胞和颈黏液细胞分泌，PGⅡ也可由胃窦幽门腺和近端十二指肠 Brunner 腺产生[6-8]。既往研究表明，血清PG能够反映胃黏膜功能状态，可以作为萎缩性胃炎诊断的血清标志物[9-10]。轻度胃炎导致循环中的 PGⅠ和PGⅡ水平升高，随着胃炎进展，逐渐发生胃体黏膜萎缩、肠上皮化生，使 PGⅡ水平持续升高，同时PGⅠ水平降低，从而使PGR降低[11]。

胃癌是危害人类身体健康最常见的恶性肿瘤之一，是目前全球排名第二位的恶性肿瘤死亡病因[12]。胃癌起病隐匿，大多数患者出现腹痛、呕血、黑便等消化道症状才就诊，此时已为进展期。研究显示，早期胃癌的5年生存率大于90%，远高于进展期胃癌生存率(30%)，所以早期发现胃癌对患者的预后至关重要[13-14]。如何筛查早期胃癌成为医务工作者研究的热点。单纯检测PG筛查胃癌的灵敏度及特异度均较低，不能满足筛查的需求。活检是目前消化科医师最常用且最有效的早期癌症筛查手段，但由于操作水平有差异，镜下早期胃癌的诊断率在不同医院及医师之间存在极大差异，如何提高镜下早期胃癌的检出率，弥补操作水平带来的差异成为基层医院急需解决的问题[15]。而新型标志物HLA-G为提高早期胃癌的筛查提供了新的思路[16]。HLA-G是一种非经典的主要组织相容性抗原，现有研究推测，HLA-G在肿瘤的免疫逃逸过程中可能起着重要的作用，肿瘤细胞HLA-G的过量表达可通过抑制肿瘤反应性CD4+T细胞，以及NK细胞、T细胞的增殖，从而帮助肿瘤细胞逃避宿主的免疫反应[17-18]。因此，HLA-G的检测极有可能成为早期胃癌筛查的重要新型标志物[19]。

本研究结果发现，与对照组比较，萎缩性胃炎组、上皮内瘤变组、胃癌组的PGⅠ、PGR水平明显降低，PGⅡ水平明显升高，胃癌组的HLA-G水平明显高于其他3组。随着癌前病变及早期胃癌的发生，胃黏膜细胞被大量损伤，引起PGⅠ水平明显降低，而胃其他部位的细胞分泌大量的PGⅡ进入血液，引起PGⅡ血清水平升高[20]。HLA-G直接参与胃癌肿瘤免疫应答，可抑制T细胞和NK细胞的功能，促进胃癌的发展[21]。本研究结果提示，PGⅠ、PGⅡ、PGR、HLA-G在早期胃癌及癌前病变患者间存在明显差异。通过ROC曲线分析发现，PGⅠ、PGⅡ、PGR、HLA-G联合检测诊断早期胃癌的AUC明显高于单独及两项联合检测。

综上所述，PGⅠ、PGⅡ、PGR、HLA-G对早期胃癌具有良好的诊断价值，4项指标联合检测有助于提高临床诊断价值。