靳三针治疗卒中后偏瘫的Meta分析

谭跃,宫洪涛

（1.上海中医药大学附属市中医医院,上海 200071;2.河南中医药大学第一附属医院,郑州 450000）

卒中是常见的心脑血管疾病,目前已成为世界第二大死因[1],高居我国居民死亡原因首位[2]。偏瘫是其最常见后遗症之一,临床表现为半身不遂、偏身麻木、语涩等,严重降低生活质量,影响患者肢体功能,并带来沉重经济负担。中医在治疗卒中后偏瘫发挥着重要作用,针刺是首选治疗方法。靳三针是针刺方法之一,本研究旨在通过搜集整理相关临床随机对照试验（RCTs）文献,系统评价靳三针治疗卒中后偏瘫的临床疗效,以期为临床提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略与方法

1.1.1 检索方法

计算机检索中文数据库检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库（VIP）、万方数据库（WanFangData）及英文数据库Pubmed、Cochrane、Embase中所有关于靳三针治疗卒中后偏瘫的RCTs。检索时间从建库至2020年7月23日。中文检索词包括“中风”“卒中”“脑出血”“脑梗死”“脑梗塞”“脑血管病”“脑血栓”“脑栓塞”“缺血性脑病”“脑溢血”“脑血管意外”“偏瘫”“硬瘫”“软瘫”“半身不遂”“偏枯”“靳三针”“颞三针”“挛三针”“三针”“随机对照”“随机分组”“随机”“RCT”。英文检索词包括“stroke”“cerebrovascular accident”“cerebrovascular apoplexy”“brain vascular accident”“cerebrovascular stroke”“cerebral stroke”“acute stroke”“acute cerebrovascular accident”“CVA（cerebro-vascular accident）”“hemiplegia”“monoplegia”“transient hemiplegia”“postictal hemiplegia”“crossed hemiplegia”“flaccid hemiplegia”“infantile hemiplegia”“spastic hemiplegia”“Jin three-needle”“temporal three-needle”“spastic three-needle” “threeneedle”“randomized controlled trial”“random allocation”“randomization”“RCT”。主题词结合自由词检索。

1.2 纳入标准

①国内外公开发表的靳三针治疗脑卒中后偏瘫的随机对照试验（RCT）;②符合卒中、偏瘫相关诊断的患者,基线可比;③治疗组使用靳三针或在对照组干预措施基础上联合靳三针;④主要结局指标为临床神经功能缺损程度评分（neural function deficient scale,NDS）和四肢简化 Fugl-Meyer评分（simplified Fugl-Meyer assessment, FMA）;次要结局指标为日常生活活动能力（activity of daily living, ADL）评分、功能综合评定量表（functional comprehensive assessment, FCA）、临床痉挛指数（clinic spasticity index, CSI）和临床疗效。

1.3 排除标准

①数据不完整或明显错误者;②无法获取全文者;③重复发表者保留一篇。

1.4 数据提取

将检索所得文献导入 NoteExpress软件,运用其自动查重功能结合手工查重,去除重复文献。通过浏览摘要及全文的方法进行筛选,2名研究员对纳入研究进行独立提取数据（研究基本信息、研究方法、干预措施、疗程、结局指标、文献质量评价）并核对。通过讨论对不一致处进行分析,若仍不能解决者,则请教循证医学老师来进行判断。

1.5 研究方法学质量评价

使用Cochrane Handbook5.1.0“偏倚风险评估工具”评价纳入研究,包括随机分配方法、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告结果及其他偏倚来源7个方面。

1.6 统计方法

使用RevMan5.3进行Meta分析,使用Stata13.0进行发表偏倚分析及敏感性分析。结局指标采用相对危险度（relative risk, RR）或均数差（mean difference, MD）或标准化均值差（standard mean difference, SMD）及 95%置信区间（confidence interval, CI）表示。异质性检验中,若各研究间无统计学差异（I2≤50%）,采用固定效应模型进行统计分析并用敏感性分析检验结果稳定性;反之,若存在差异（I2＞50%）,通过亚组分析或敏感性分析进行分析处理,若异质性仍存在,评估其临床异质性和方法学异质性,通过亚组分析或敏感性分析进行异质性分析处理,若异质性仍存在,采用随机效应模型进行统计分析。采用漏斗图及Egger's检验对主要结局指标进行发表偏倚分析。

1.7 GRADE评价

将 RevMan5.3软件中Meta分析数据导入 GRADE profiler软件中,根据各结局指标的证据等级进行分析,导出证据概要表,并对证据等级升降级的因素进行描述。

2 结果

2.1 检索结果

共检出文献318篇,通过NoteExpress软件去重后剩余 160篇,通过浏览摘要及阅读全文的方法根据纳入、排除标准进行筛选,最终纳入 31篇 RCTs[3-33],共3 222例患者,所有纳入研究基线可比。文献筛选流程详见图1。纳入文献的基本特征详见表1。

表1 纳入文献基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献质量

对纳入文献进行Cochrane偏倚风险评估,见图2和图 3。9项研究[6,9,11,13-14,20,23,28,32]采用随机数表法,4项[18-19,24,30]采用中央随机法,5项[12,16-17,22,31]采用中心随机法,2项[15,27]采用随机信封法,1项[33]采用区组随机法,其余研究[3-5,7-8,10,21,25-26,29]未描述具体随机实施方法;5项研究[15-16,18-19,30]提及分配隐藏;5 项[16,19,24,26,30]使用单盲法;7项研究[6-7,17-19,24,30]存在失访及退出。全部研究均未发表计划书,故无法判断选择报告结局是否存在。无法明确是否存在其他偏倚。

图2 偏倚风险百分条图

图3 偏倚风险总结图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 NDS评分

16项研究[4,7-10,13-16,18-19,23-25,29,31]报告了NDS评分,研究间存在异质性（P＝0.07,I2＝36%）,根据干预措施的不同进行亚组分析,详见图 4。亚组分析结果显示,靳三针与其他疗法 2项研究[18,31]间差异具有统计学意义[MD＝﹣3.52,95%CI（﹣6.59,﹣0.44）,P＝0.03],说明靳三针在降低 NDS评分方面优于对照组;靳三针联合其他疗法与其他疗法14项研究[4,7-10,13-16,19,23-25,29]各研究间差异具有统计学意义[MD＝﹣3.39,95%CI（﹣3.85,﹣2.93）,P＜0.00001],说明靳三针联合其他疗法在降低NDS评分方面优于对照组。敏感性分析未发现有明显逆转Meta分析结果的研究,表明该结果较稳健。详见图5。

图4 NDS评分的亚组分析

图5 NDS评分的敏感性分析

2.3.2 Fugl-Meyer评分

20 项研究[4,6,8-11,13-17,19-20,23-28,31]报告了 Fugl-Meyer评分,研究间异质性较大（P＜0.0001,I2＝70%）,根据干预措施的不同进行亚组分析,详见图6。亚组分析结果显示,靳三针与其他疗法比较的 1项研究[31][MD＝13.43,95%CI（2.84,24.02）,P＝0.01],两组差异具有统计学意义;靳三针联合其他疗法与其他疗法比较的 19项研究[4,6,8-11,13-17,19-20,23-28]合并效应结果[MD＝9.33,95%CI（7.15,11.50）,P＜0.00001],说明靳三针联合其他疗法与其他疗法在升高 Fugl-Meyer评分方面优于对照组。

图6 Fugl-Meyer评分的亚组分析

根据疗程的不同对靳三针联合其他疗法与其他疗法进行亚组分析,详见图 7。疗程 14 d组的 4项研究[4,13-15]差异具有统计学意义[MD＝13.21,95%CI（10.11,16.31）,P＜0.00001];疗程 28 d 组 12 项研究[6,8-9,11,16-17,19-20,24-26,28]各研究间同质性尚可（P＝0.14,I2＝31%）,差异具有统计学意义[MD＝8.34,95%CI（6.17,10.52）,P＜0.00001];疗程＞28 d组 2项研究[23,27]差异具有统计学意义[MD＝3.92,95%CI（1.84,5.99）,P＝0.0002];何白梅 2015[10]疗程未知,故未纳入此分析。MD为试验组FMA评分与对照组FMA评分的均值差,为正数,FMA评分为正向指标,MD越大,试验组FMA评分提高越明显,肢体功能恢复越好。综合不同疗程亚组比较分析可知,疗程为14 d时靳三针联合其他疗法治疗卒中后偏瘫肢体功能恢复效果较好。敏感性分析结果显示,未发现有明显逆转Meta分析结果的研究,表明上述结果较可靠。详见图8。

图7 Fugl-Meyer评分靳三针联合其他疗法与其他疗法的亚组分析

图8 Fugl-Meyer评分的敏感性分析

对报告了上、下肢Fugl-Meyer评分的研究进行亚组分析,详见图 9。结果显示,9项研究[3,5,7,12,16,19-20,22,28]报告了上肢 Fugl-Meyer评分,差异具有统计学意义[SMD＝0.59,95%CI（0.37,0.81）,P＜0.00001],提示治疗组升高上肢Fugl-Meyer评分优于对照组,说明治疗组上肢运动功能恢复优于对照组。9项研究[7,12,16-17,19-22,28]报告了下肢Fugl-Meyer评分,各研究间同质性较好（P＜0.001,I2＝76%）,结果显示,差异具有统计学意义[SMD＝ 0.65,95%CI（0.38,0.93）,P＜0.00001],提示治疗组升高下肢 Fugl-Meyer评分优于对照组,说明治疗组下肢运动功能恢复优于对照组。

图9 上、下肢Fugl-Meyer评分的Meta分析

2.3.3 ADL评分

13项研究[5-7,9,11-12,16,18-19,24,26,29-30]报告了ADL评分,根据干预措施的不同进行亚组分析,结果显示,靳三针与其他疗法 2项研究[18,30]间同质性好（P＝0.50,I2＝0%）,差异具有统计学意义[MD＝8.44,95%CI（6.49,10.38）,P＜0.00001],说明靳三针在提高患者ADL评分方面优于对照组;靳三针联合其他疗法与其他疗法 11项研究[5-7,9,11-12,16,19,24,26,29]各研究间同质性尚可（P＝0.10,I2＝37%）,差异具有统计学意义[MD＝9.76,95%CI（8.16,11.37）,P＜0.00001],说明靳三针联合其他疗法在改善ADL评分方面优于对照组,详见图10。

图10 ADL评分的Meta分析

2.3.4 FCA评分

10项研究[7,10,12-14,16-17,19,21,30]报告了 FCA评分,根据干预措施的不同进行亚组分析,亚组分析结果显示,靳三针与其他疗法 1项研究[30][MD＝2.15,95%CI（0.09,4.21）,P＝0.04],两组差异具有统计学意义;靳三针联合其他疗法与其他疗法9项研究[7,10,12-14,16-17,19,21]间同质性好（P＝0.53,I2＝0%）,差异具有统计学意义[MD＝8.12,95%CI（6.48,9.76）,P＜0.00001],说明靳三针联合其他疗法在提高FCA评分方面优于对照组,即其改善综合功能优于对照组。详见图11。

图11 FCA评分的Meta分析

2.3.5 CSI评分

6项研究[4,9-10,13-15]报告了CSI评分,各研究间同质性较好（P＝0.95,I2＝0%）,采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,差异有统计学意义[MD＝﹣1.42,95%CI（﹣1.71,﹣1.13）,P＜0.00001],说明治疗组在降低 CSI评分方面优于对照组,提示靳三针联合其他疗法降低痉挛程度优于对照组。详见图12。

图12 CSl的Meta分析

2.3.6 临床疗效

6项研究[9,13,23,30,32-33]报告了临床疗效,根据干预措施的不同进行亚组分析,亚组分析结果显示,靳三针与其他疗法 2项研究[30,33]间差异无显著统计学意义（P＝0.57）;靳三针联合其他疗法与其他疗法 4项研究[9,13,23,32]间同质性好（P＝0.68,I2＝0%）,差异具有统计学意义[MD＝1.14,95%CI（0.99,1.31）,P＝0.0001],说明靳三针联合其他疗法与其他疗法的临床疗效优于对照组。详见图13。

图13 临床疗效的亚组分析

2.4 发表偏倚评价

本研究采用漏斗图法对主要结局指标NDS评分和FMA评分进行发表偏倚评价。

2.4.1 NDS评分的发表偏倚

对纳入的 16项研究[4,7-10,13-16,18-19,23-25,29,31]进行发表偏倚评价,漏斗图图型左右大致对称,说明可能不存在发表偏倚,详见图14。使用Egger's检验进行定量分析,Egger's检验P＝0.105＞0.05,说明不存在发表偏倚。

图14 NDS评分的漏斗图

2.4.2 FMA评分的发表偏倚

对纳入的20项研究[4,6,8-11,13-17,19-20,23-28,31]进行发表偏倚评价,漏斗图图型左右稍不对称,说明可能存在发表偏倚,详见图 15。使用Egger's检验进行定量分析,Egger's检验P＝0.215＞0.05,说明不存在发表偏倚。

图15 FMA评分的漏斗图

2.5 证据质量的GRADE评价

采用 GRADEpro软件对靳三针治疗卒中后偏瘫Meta分析中的各结局指标分别进行证据质量评价。结果显示,结局指标NDS评分、FMA评分、ADL评分、FCA评分、CSI评分和临床疗效的GRADE系统质量评价分级均为极低级证据。各结局指标质量降级的原因是均存在随机方法描述不清、分配隐藏方法不清、未采用盲法或无法正确采用盲法。此外,NDS评分的疗程存在临床异质性,FMA评分、ADL评分和FCA评分的干预措施存在潜在异质性,FCA评分、CSI评分和临床疗效存在可能的发表偏倚,CSI评分和临床疗效受试者数目＜400（引用）,增加了存在不精确性的可能性,故都进行了质量降级。详见表2。

表2 各项结局指标的证据质量评价

3 讨论

靳三针疗法是靳瑞教授根据多年临床经验总结提炼而来的疗效确切的针灸穴位配伍,包含颞三针、挛三针、脑三针等。现代研究表明,靳三针对大鼠脑组织热休克蛋白、IL-1β、IL-6、TNF-α蛋白表达具有抑制作用,能降低乳酸脱氢酶及血清促肾上腺皮质激素,保护大鼠的神经功能,改善神经症状,通过上调大鼠钙结合蛋白小白蛋白（PV）、钙结合蛋白D（CB）表达,从而抑制卒中后肌张力增高[34-36]。

本文对已发表的靳三针治疗卒中后偏瘫的 RCTs进行系统评价,以靳三针治疗卒中后偏瘫的NDS评分、Fugl-Meyer评分、ADL评分、FCA评分、CSI评分及临床疗效为指标,探讨了靳三针治疗卒中后偏瘫的有效性。

本研究共纳入31项研究,根据干预措施对NDS评分进行亚组分析,结果显示靳三针与其他疗法组差异具有统计学意义,但异质性较高,可能与两者选穴不同、针刺强度有一定关系,且纳入文献较少,结果稳定性较差,仍需更多研究来进一步分析验证。靳三针联合其他疗法与其他疗法的分析提示靳三针联合其他疗法组治疗卒中后偏瘫在降低NDS评分方面优于其他疗法组。Fugl-Meyer评分结局指标的亚组分析结果显示治疗组在升高Fugl-Meyer评分方面优于对照组,改善肢体运动功能,且在疗程14 d时效果较佳。关于改善ADL评分、FCA评分、CSI评分和临床疗效方面,靳三针组疗效更佳。根据GRADE证据质量评价,结局指标均被评为极低级,表明结果可靠性较低,其主要原因是多数研究随机方法不清晰,未实施随机化隐藏和盲法,部分存在发表偏倚,样本量不足,存在不精确性的可能。

既往靳三针治疗卒中后偏瘫的 Meta分析[37]存在检索式不正确、样本量不足的问题,本研究规范研究设计,严格依照主题词结合自由词的检索方法,并纳入最新的靳三针治疗本病的RCTs,对之前的此类Meta分析进行更新。本研究也存在一定局限性,纳入的31项研究虽均提及随机,但有10项未具体描述具体随机方法,多数未提及分配隐藏及盲法,文献质量不一,造成一定偏倚;纳入研究的样本量偏少,最大的 208例,最小的45例,且未进行样本量估算;疗程、治疗时间、针刺操作具有一定的主观性及灵活性,如辨证取穴、行针手法、针刺时间等,且部分研究疗程记录不明,基础治疗未明确提及,均可能造成一定的异质性;大部分研究未对缺血性、出血性卒中进行区分,未描述不良反应和随访情况,无法对其安全性及远期疗效进行评价;大多为中文文献,结果的外推性较差。

今后相关研究应注意随机化的实施,详细描述随机方法,完善盲法与分配隐藏,规范针刺疗法,重视不良反应及随访的记录,尽量选择国际认可指标,提高研究的可重复性、质量和认可度。

本研究证明了靳三针联合其他疗法治疗卒中后偏瘫的有效性,为靳三针治疗卒中后偏瘫的推广应用提供参考及理论支持。受纳入文献质量和数量影响,今后的研究应着力于设计更完善、结局指标更全面的多中心、高质量的随机对照试验。