复方米非司酮和米索前列醇联合戊酸雌二醇用于稽留流产的临床研究

李娜

（辽宁省锦州市太和区医院妇产科，辽宁 锦州 121000）

稽留流产属一类特殊自然流产，特征在于宫腔内稽留已死亡胚胎[1]。此类疾病并不少见，据报道[2]，育龄期妇女发病率可达15%～20%。而随死亡胚胎于产妇机体长时间稽留，胚胎组织机化，可导致宫腔粘连等并发症，更为甚者还可出现凝血功能异常引发子宫大出血、血管内弥漫凝血等严重后果[3]。对此，及时对稽留妊娠组织进行处理具有重要意义。而目前临床以药物流产及清宫术应用较多，而于妊娠早、中期发现稽留流产时，运用药物流产使妊娠组织物完全排出可避免使用清宫术，且米非司酮、米索前列醇序贯治疗已应用近20 余年，效果确切。相关研究证实[4]，30 mg 米非司酮混合5 mg双炔失碳酯的复方米非司酮联合米索前列醇治疗效果更佳，但与理想疗效仍有一定差距。基于此，本研究主要探讨复方米非司酮和米索前列醇联合戊酸雌二醇治疗稽留流产的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入本院于2016 年1 月—2021 年1 月收治的160 例稽留流产孕妇开展研究，循随机数字表法设对照组及观察组，每组80 例。纳入标准：①符合《早期妊娠稽留流产治疗专家共识》中相关标准[5]；②年龄22～36 岁，孕周6～16 周；③无药物过敏史；排除标准：①伴发感染性疾病；②合并盆腔炎、阴道炎；③肝肾功能不全；④凝血功能障碍。对照组：年龄22～35 岁，平均年龄（27.61±3.02）岁；孕周7～15 周，平均孕周（9.87±1.65）周；孕妇类型：初产妇53 例、经产妇27 例。观察组：年龄：22～36 岁，平均年龄（27.79±2.98）岁；孕周7～14 周，平均孕周（9.93±1.62）周；孕妇类型：初产妇51 例、经产妇29 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。该研究经医院伦理委员会审核执行，招募对象及家属均知情同意。

1.2 治疗方法

对照组给予复方米非司酮和米索前列醇治疗：复方米非司酮片（湖北葛店人福药业有限公司，国药准字H20040365，规格：每片含30 mg 米非司酮及5 mg 双炔失碳酯）口服，bid，连续服用2 d 后，次日给予米索前列醇（华润紫竹药业有限公司，国药准字H20000668）口服，0.6 mg。观察组给予复方米非司酮和米索前列醇联合戊酸雌二醇治疗：戊酸雌二醇（Delpharm Lille S.A.S，批准文号H20160679）口服，4 mg，q8 h，连续服用2 d；同一时点给予复方米非司酮口服，次日行米索前列醇口服，剂量、服用频次同对照组。药物服用后禁食2 h，并观察2～6 h 药物流产情况，若妊娠组织物完全排出，可避免清宫术，反之，需行清宫术。叮嘱术后10～12 d 复查，若仍见妊娠组织物残留，需行二次清宫术。

1.3 观察指标

比较两组临床效果、药物流产出血情况及并发症发生率。①临床效果：以妊娠组织物完全排出率、清宫术时间、术中出血量及二次清宫率综合评估；②药物流产出血情况：记录米索前列醇服用后6 h 阴道出血量；③并发症：包括人工流产综合征（恶心呕吐、气短、胸闷、心律失常等系列不适症状）及术后宫颈粘连。

1.4 统计学处理

数据运用SPSS 22.0 软件作处理分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床效果及药物流产出血情况比较

观察组妊娠组织物完全排出率高于对照组、二次清宫率低于对照组，且清宫术时间、术中出血量及6 h 阴道出血量均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床效果及药物流产出血情况比较[n（%），±s]

表1 两组临床效果及药物流产出血情况比较[n（%），±s]

组别例数妊娠组织物完全排出率清宫术时间（min）术中出血量（ml）二次清宫率6 h 阴道出血量（ml）对照组8064（80.00）8.97±2.1878.30±22.146（7.50）98.15±25.03观察组8075（93.75）6.21±1.5454.16±16.12080.12±17.06 t/χ2 值6.6329.2494.3354.3295.324 P 值0.0100.0000.0000.0370.000

2.2 两组并发症发生率比较

两组术后宫颈粘连发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组人工流产综合征发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组并发症发生率比较[n（%）]

3 讨论

目前，稽留流产处理方案以清宫术及药物流产为主，且随药物流产技术不断成熟，已不再局限于7 周内终止妊娠，于8～16 周稽留流产孕妇均可适用[6]。但由于妊娠组织物于宫腔长期稽留，因组织机化及子宫壁粘连，不利于完全排出，且可导致阴道持续流血，由此，寻求有效方案保证妊娠组织物排出效果，减少药物流产阴道出血，并降低相关并发症发生具有重要意义。

3.1 联合戊酸雌二醇对稽留流产孕妇临床效果的影响

本研究结果显示，观察组妊娠组织物完全排出率高于对照组、二次清宫率低于对照组，且清宫术时间均低于对照组（P＜0.05），提示稽留流产孕妇应用复方米非司酮和米索前列醇联合戊酸雌二醇可提升临床效果，原因在于复方米非司酮成分含有米非司酮及双炔失碳酯，作为抗孕酮药物的米非司酮，可与孕酮受体特异性结合发挥孕酮活性抑制效果，蜕膜、绒毛变性、坏死加快，进一步促进宫壁分离，且可诱导子宫内膜合成内源性前列腺素，宫颈胶原纤维分解，宫颈软化、扩张，双炔失碳酯可溶解黄体使孕酮水平降低，并对子宫内膜腺体及基质细胞结构产生抑制，亦可加速蜕膜、滋养层坏死，两种成分发挥协同作用，故有利于妊娠组织物排出。而属前列腺素E 类似物的米索前列醇，可使子宫及胃肠平滑肌兴奋增强子宫自发收缩功能，且通过宫颈纤维软化，胶原纤维讲解，可起到宫颈软化效果，有利于妊娠组织物剥脱排出。而于一定雌激素作用下，米索前列醇药效可更好发挥，戊酸雌二醇便属一类雌激素药物，经口服肝脏代谢可生成17β-雌二醇，可发挥与机体雌激素同样的作用。由于稽留流产病理生理表现为低雌激素状态，通过适时补充外源性雌激素，可增强子宫对缩宫素、前列腺素等敏感性，可与复方米非司酮及米索前列醇发挥协同作用，进一步促进宫颈软化，由此提高妊娠组织物完全排出率，降低清宫手术难度，缩短手术时间，降低术中出血情况。但因本研究纳入对象为孕周≤16周稽留流产孕妇，因产妇异质性因素影响，且药物联合过程中用量标准尚未统一，故本研究与理想临床疗效仍有一定差距，而这有赖于稽留流产孕妇科学评估及药物剂量使用规范确立。

3.2 联合戊酸雌二醇对稽留流产孕妇药物流产出血的影响

郑亚红[7]研究表明，米非司酮和米索前列醇药物流产后，绒毛及滋养细胞残留、蜕膜组织复活或残留以及子宫内膜修复功能受损均可导致药物流产出血量增加。本研究结果显示，观察组术中出血量及6 h 阴道出血量均低于对照组（P＜0.05），表明戊酸雌二醇还可降低药物服用后6 h 阴道出血量，究其原因可能与戊酸雌二醇可补充稽留流产孕妇机体雌激素不足，提高雌孕激素受体表达，促进子宫内膜修复，由此药物流产出血量减少，与韦成厚等[8]结果结论一致，该研究中药物流产出血量降低至（82.90±16.11） ml。但本研究药物流产出血量明显更低，比对该研究纳入对象、方法及指标检测时间发现，本研究纳入对象（孕周6～16 周）、指标监测时间（药物服用后6 h）等与该研究（孕周9～16 周）、指标监测时间（药物服用后6 h）相一致，但韦成厚等治疗方法是先行戊酸雌二醇口服3 d，于2～3 d 加服复方米非司酮，于第4 d 口服米索前列醇，与本研究方法于1～2 d 服用戊酸雌二醇及复方米非司酮，于第3 d 口服米索前列醇有所差异，而这可能是主要原因所在。

3.3 联合戊酸雌二醇对稽留流产孕妇并发症的影响

由于死亡胚胎组织存在不同程度机化，易与子宫壁紧密粘连，难以剥离，可增加术后宫颈粘连及人工流产综合征等并发症风险，且复方米非司酮和米索前列醇存在一定毒副作用，可伴有腹痛、呕吐、恶心等不适症状，亦可能导致人工流产综合征的发生。本研究结果显示，两组术后宫颈粘连发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组人工流产综合征发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示复方米非司酮和米索前列醇联合戊酸雌二醇人工流产综合征发生率减低。因戊酸雌二醇独特微粒化及酯化作用，经口服后溶解迅速，药物代谢良好，且发挥协同效果有助于复方米非司酮和米索前列醇药效发挥，从而降低了稽留流产孕妇人工流产综合征的发生。

综上所述，稽留流产应用复方米非司酮和米索前列醇联合戊酸雌二醇具有确切疗效，药物流产出血情况改善，且降低了并发症发生率。