重组人表皮生长因子衍生物滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液对干眼症患者的疗效分析

宋 侠，葛善勇，刘玉洁，代林娜，王永刚

[徐州医科大学第二附属医院（徐州矿务集团总医院）眼科，江苏 徐州 221006]

干眼症主要是因为泪液分泌不足、泪膜不稳定、泪液质量异常等原因引发的眼部干燥性病变，是眼科常见的慢性疾病。泪膜由脂质层、水液层、黏蛋白层组成，其为一光滑、稳定的界面，对结膜、角膜具有营养、润滑、保护等作用，由于干眼症患者泪膜的不稳定性、不完整性，可引发角膜、结膜上皮损害，增加泪膜附着的难度，因而治疗多从促进角膜愈合、提供模拟泪液两方面进行，其中药物治疗是干眼症患者常采取的方式之一，玻璃酸钠滴眼液是治疗干眼症常用的药物之一，其可以通过模拟分泌性黏蛋白功能，以达到泪膜与上皮的稳定结合，进而促进泪膜主体结构形成的有效性，但单独应用起效较慢，效果欠佳[1]。重组人表皮生长因子（rhEGF）滴眼液可以促进角膜上皮结构与泪膜的分裂和增生，进而促进其进行自我修复，与玻璃酸钠滴眼液联合使用具有协同作用，可以保持眼表功能和结构的稳定性[2]。基于此，本研究主要探讨干眼症患者应用rhEGF滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液治疗对其症状改善情况与炎性因子水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取徐州医科大学第二附属医院（徐州矿务集团总医院）2018年5月至2021年5月收治的130例干眼症患者，按照随机数字表法将其分为对照组和观察组，各65例。对照组患者中男性30例（30眼），女性35例（35眼）；年龄35～64岁，平均（49.96±10.51）岁；病程1～9年，平均（4.21±1.51）年。观察组患者中男性32例（32眼），女性33例（33眼）；年龄38～65岁，平均（50.03±9.57）岁；病程1～10年，平均（4.36±1.68）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），组间可进行对比。诊断标准：参照《眼科疾病诊疗指南（第3版）》[3]中的相关诊断标准。纳入标准：符合上述诊断标准者；角膜荧光素染色（FL）实验阳性者；合并眼异物感、疲劳感、眼睛干涩等典型干眼症症状者；未使用其他干眼症药物进行治疗或停药时间≥ 14 d者等。排除标准：不能配合完成眼表检查者；依从性差者；合并重要器官功能不全者；合并眼睑闭合不全、无泪腺、先天性无泪症者；妊娠期或哺乳期妇女；对本研究药物过敏者等。本研究经院内医学伦理委员会批准，且患者自愿加入本研究并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组患者予以玻璃酸钠滴眼液（Santen Pharmaceutical Co.，Ltd.Noto Plant，注册证号 J20090020，规格：0.4 mL∶1.2 mg）治疗，1滴/次，4次/d。观察组患者在对照组的基础上予以rhEGF滴眼液（深圳市华生元基因工程发展有限公司，国药准字S20040006，规格：3 mL∶15 000 IU）治疗，1滴/次，4次/d。两组患者均连续用药6周。

1.3 观察指标 ①依据《眼科疾病诊疗指南（第3版）》[3]中的相关标准对两组患者治疗后的临床疗效进行评价，将治疗后干眼症状完全消失，裂隙灯检查情况正常判定为显效；将治疗后干眼症状有所缓解，裂隙灯检查情况部分有所改善判定为有效；将治疗后干眼症状和裂隙灯检查结果均未改善甚至加重判定为无效，总有效率=（有效+显效）例数/总例数×100%。②分别于治疗前后采集两组患者患眼泪液，指导患者多次瞬目后使用毛细玻璃管采集10～15 μL的泪液置于 - 80 ℃保存，使用酶联免疫吸附实验法检测泪液白细胞介素 -6（IL-6）、白细胞介素 -1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）水平。③分别于治疗前后评估两组患者FL评分、泪液分泌试验（SIt）、泪膜破裂时间（BUT）及干眼症状评分，其中FL评估方式为：经裂隙灯，钴蓝光下仔细观察角膜内荧光素染色状况，根据着色情况进行评分（0～3分），得分越高，则角膜上皮染色范围越广泛；SIt评估方式为：试滤纸首端反折后至于结膜囊中外1/3处，指导患者自然闭眼5 min左右取走，测量记录滤纸的浸湿长度；BUT评估方式为：使用2%荧光素钠逐渐滴入结膜囊内，经手持裂隙灯（苏州六六视觉科技股份有限公司，型号：YZ2）观察，从最后一次瞬目睁眼到角膜出现第一个黑斑的时间即为BUT，连续测量2次，取其平均值；临床症状缓解情况采取干眼症状评分[4]进行评价，主要根据症状出现的频率进行评分，分值范围0～3分，得分越高，则干眼症状出现越频繁，提示临床症状越严重。④观察并记录两组患者治疗期间的不良反应发生情况，包括眼睑炎、眼睑皮肤炎、弥漫性表层角膜炎等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件分析数据，计数资料以[例(%)]表示，行χ2检验；计量资料以(±s)表示，行t检验。以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗后，观察组患者临床总有效率为96.92%，高于对照组的86.15%，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表 1。

2.2 泪液IL-1β、TNF-α、IL-6水平 与治疗前比，治疗后两组患者泪液IL-1β、TNF-α、IL-6水平均降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 2。

表2 两组患者泪液IL-1β、TNF-α、IL-6水平比较( ±s)

注：与治疗前比，*P ＜ 0.05。IL-1β：白细胞介素 -1β；TNF-α：肿瘤坏死因子 -α；IL-6：白细胞介素 -6。

组别 例数IL-1β(ng/mL) TNF-α(pg/mL) IL-6(pg/mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 65 126.02±15.27 79.28±9.86* 264.59±33.62 231.56±21.54* 1 460.33±131.25 1 249.56±110.25*观察组 65 126.51±14.63 46.33±8.59* 264.22±30.58 194.08±19.26* 1 461.54±129.64 1 112.58±102.34*t值 0.187 20.314 0.066 10.458 0.053 7.342 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 FL评分、SIt、BUT及干眼症状评分 与治疗前比，治疗后两组患者FL评分和干眼症状评分均降低，且观察组低于对照组；SIt、BUT水平均延长，且观察组长于对照组，差异均有统计学意义（均P＜ 0.05），见表3。

表3 两组患者FL、SIt、BUT水平及干眼症状评分比较( ±s)

表3 两组患者FL、SIt、BUT水平及干眼症状评分比较( ±s)

注：与治疗前比，*P ＜ 0.05。FL：角膜荧光素染色；SIt：泪液分泌实验；BUT：泪膜破裂时间。

组别 例数FL评分(分 ) SIt(mm) BUT(s) 干眼症状评分(分)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 65 2.81±0.08 1.24±0.34* 3.41±0.88 7.89±2.01* 7.01±1.24 11.31±1.53* 2.79±0.05 1.48±0.44*观察组 65 2.83±0.04 0.59±0.06* 3.39±0.79 9.97±2.14* 7.32±1.07 13.05±1.76* 2.78±0.09 0.72±0.24*t值 1.803 15.179 0.136 5.712 1.526 6.015 0.783 12.225 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反应 治疗期间，观察组患者不良反应总发生率为1.54%，低于对照组的12.31%，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表 4。

表4 两组患者不良反应发生率比较[例(%)]

3 讨论

干眼症患者多表现为眼睛干涩感、异物感、眼疲劳等，严重影响患者的日常工作与生活，多数干眼症患者泪膜的稳定性与完整性受到损伤，使得泪膜难以附着，严重者甚至可失明。玻璃酸钠滴眼液可以通过结合纤维链接蛋白，保持眼部的润滑度，减少眼部水分流失，增强眼角膜的保湿功能，其可以在角膜表面形成覆膜，可以长期作用于眼表，促进细胞修复、再生及创伤愈合过程，改善干眼症状，但单独应用起效较慢，且长期使用易引发结膜充血、结膜炎等不良反应，增加患者不适感[5]。

rhEGF是由51个氨基酸组成的、具有多种功能的细胞生长因子，其对内胚层、外胚层来源的细胞均具有较强的促增长、促分裂作用，可以特异性地与细胞膜上的表皮生长因子受体相结合，激活细胞内的信号传导系统，促进脱氧核苷酸、核糖核酸、蛋白质的合成，使得细胞的新陈代谢得以加速，进而可以达到加快生物合成、缩短角膜修复时间的目的，可显著改善患者临床症状，保护眼角膜，更有利于调节干眼症患者眼部刺激症状[6-7]。本研究结果显示，治疗后观察组患者临床总有效率高于对照组，干眼症状评分低于对照组，提示干眼症患者应用rhEGF滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液治疗，可以显著改善其临床症状，治疗效果显著。

结膜上皮增生、炎症反应可影响泪膜的稳定性，炎性因子介导炎症反应可参与干眼症的发生、进展过程，干眼症患者角膜损伤可以诱导炎性因子分泌，加重眼表损伤[8]。IL-1β、TNF-α、IL-6常作为反映炎症反应的因子，其可以降低神经递质的释放，增强中性粒细胞的黏附性，诱发局部炎症反应，进而影响泪液分泌的神经功能，使泪液的分泌减少，引发干眼症。FL主要反映角膜表面缺损状况，SIt主要反映泪腺功能，常用于检测患者泪液分泌质量、动力学异常情况，BUT主要用于监测泪膜的稳定性[9]。rhEGF主要通过促进角膜上皮的功能修复，加速角膜基质的增生，进而降低局部炎症反应，从而减轻角膜的损伤，加速康复进展，其在促进上皮修复过程中，还可以使得泪膜稳定、均匀地分布于眼球表面，增加泪液分泌，进而改善眼睛干涩、异物感等症状，缩短角膜修复时间[10]。本研究结果显示，治疗后观察组患者泪液IL-1β、TNF-α、IL-6水平及FL评分均低于对照组，SIt、BUT长于对照组，提示干眼症患者应用rhEGF滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液治疗，可以有效地抑制患者眼部的炎症反应，增加泪液分泌量，减轻角膜损伤，进而促进角膜愈合，保持泪膜稳定性。

综上，rhEGF滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液可以有效抑制干眼症患眼部的炎症反应，增加泪液分泌量，减轻角膜损伤，进而促进角膜愈合，保持泪膜稳定性，改善临床症状，疗效显著，且安全性较高，值得临床推广应用。