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活动性结核病患者免疫功能状态评估和免疫治疗专家共识(2021年版)

2022-01-05中国人民解放军总医院第八医学中心全军结核病研究所全军结核病防治重点实验室结核病诊疗新技术北京市重点实验室中国防痨杂志编辑委员会中国医疗保健国际交流促进会结核病防治分会基础和临床学部

中国防痨杂志 2022年1期
关键词:抗结核活动性免疫治疗

中国人民解放军总医院第八医学中心全军结核病研究所/全军结核病防治重点实验室/结核病诊疗新技术北京市重点实验室 《中国防痨杂志》编辑委员会 中国医疗保健国际交流促进会结核病防治分会基础和临床学部

结核病是严重危害人类健康的慢性传染病,其治疗以化学药物治疗杀灭结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)为主。但结核病不仅是一种细菌感染性疾病,也是一种免疫性疾病,其发生、发展及转归与机体的抗结核免疫功能状态密切相关[1-2]。结核病患者通常存在固有免疫和适应性免疫功能方面的异常或免疫功能低下[2-3],因此,通过检测结核病患者免疫细胞的数量和免疫功能,评价其免疫功能状态,可为临床制定免疫干预措施提供依据。应用免疫制剂对免疫功能低下结核病患者进行免疫治疗,可增强其免疫功能、提高治愈率、缩短疗程、清除持留菌、降低复发率。尽管目前结核病免疫辅助诊断在临床应用广泛,然而,对结核病的抗结核免疫和免疫异常机制及其在结核病中的作用尚认识不足、缺乏深入的研究;对结核病患者免疫评估的指征、评估指标的应用及其临床意义尚未达成一致意见;而免疫制剂的应用受到政策的限制,对结核病患者免疫干预与否、免疫治疗的指征、免疫制剂的选择也未达成一致意见,临床应用不规范。为此,中国人民解放军总医院第八医学中心、《中国防痨杂志》编辑委员会、中国医疗保健国际交流促进会结核病防治分会基础和临床学部联合组织专家拟定《活动性结核病患者免疫功能状态评估和免疫治疗专家共识(2021年版)》。本共识概述了抗结核免疫及结核病患者免疫异常机制,介绍了我国目前临床常用的结核病患者免疫相关检测方法,提出了结核病患者免疫功能状态评估的指征、方法及策略;同时,系统介绍了我国临床可用的免疫治疗制剂,确定了结核病患者免疫治疗的适应证和禁忌证,以帮助临床医师适时、合理地对结核病患者进行免疫治疗,以提高结核病的治疗成功率、甚至缩短治疗疗程。

本共识采用世界卫生组织(WHO)推出的“推荐分级的评价、制定与评估(Grades of Recommendations Assessment,Development and Evaluation, GRADE)”证据质量分级和推荐强度系统(简称“GRADE 系统”)对证据质量和推荐强度进行分级(表1,2)[4-5]。

表1 GRADE证据质量分级

抗结核免疫

MTB入侵机体后,免疫系统识别MTB抗原,诱导宿主产生固有免疫应答和适应性免疫应答以清除MTB,发挥免疫防御功能。

表2 GRADE证据推荐强度分级

一、 固有免疫应答

固有免疫应答是机体天然形成的免疫防御功能,是机体抵御病原生物入侵的第一道防线。除了解剖与生理屏障和生物学屏障外,固有免疫细胞是机体固有免疫应答的重要组成部分,主要包括单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、自然杀伤T细胞(NKT细胞)、树突状细胞及γδT细胞等。他们具有吞噬作用,可针对MTB入侵迅速应答产生效应分子,抵抗病原体侵袭,清除巨噬细胞内的MTB,发挥非特异性抗结核免疫防御作用[6-13]。

二、适应性免疫应答

适应性免疫应答是由T细胞和B细胞执行的免疫功能,其中,T细胞(包括CD4+和CD8+T细胞等)介导的细胞免疫应答发挥主要的抗结核作用,而B细胞介导的体液免疫应答发挥辅助的抗结核作用。

1.细胞免疫应答[14-16]:其过程可分为下列三个歩骤:(1)T细胞特异性地识别抗原。抗原递呈细胞(巨噬细胞、树突状细胞等)吞噬、处理MTB后,产生的T细胞抗原表位可与其表面的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)特异性地结合形成MHC-抗原肽复合物,而后提呈到T细胞表面,并与T细胞膜表面的受体(T cell receptor,TCR)结合,而被T细胞特异性地识别;(2)传递的活化信号使T细胞活化、增殖和分化为效应细胞和记忆细胞;(3)由效应T细胞产生免疫效应,发挥抗结核作用。其中,内源性抗原主要通过MHCⅠ类分子递呈给CD8+T细胞识别,激活CD8+T细胞分化成细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL),杀死这些含有内源性抗原的宿主细胞;外源性抗原主要通过MHCⅡ类分子递呈给CD4+T细胞识别,刺激CD4+T细胞分泌Th1型细胞因子[如γ-干扰素(IFN-γ)]和Th2型细胞因子[如白细胞介素4(IL-4)]。Th1型细胞因子可以激活巨噬细胞、NK细胞和CTL细胞,杀灭巨噬细胞内MTB;Th2型细胞因子主要调节体液免疫应答,激活B细胞,产生某些抗体和Th2型细胞因子,中和细胞外的MTB,发挥辅助的抗结核作用。MTB感染后28 d内为急性期,以CD4+T细胞为主,IFN-γ分泌占优势;慢性或晚期以CD8+T细胞为主,IL-2和IL-4分泌占优势[17]。IL-4会拮抗Th1型细胞因子的保护作用,可能参与空洞性肉芽肿的形成,与组织损伤相关[17-19]。

2.体液免疫应答:B细胞受体识别抗原,活化为效应细胞——浆细胞,分泌抗体执行免疫功能,如中和细胞外的MTB及其抗原、激活补体、抑制MTB的黏附、调理吞噬作用及抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用,从而协助机体清除MTB。适应性免疫应答比固有免疫应答迟而强,一般感染后12~20 d才产生。在MTB感染的急性期需要B细胞介导的体液免疫来控制炎症和诱导保护性免疫;而在慢性期B细胞对结核病的预后没有明显的影响[20-22]。

共识1:机体固有免疫和适应性免疫发挥了重要的抗结核作用。固有免疫细胞主要包括单核细胞、巨噬细胞、NK细胞、NKT细胞、树突状细胞等;其在抵抗MTB侵袭,清除巨噬细胞内的MTB方面发挥抗结核防御作用。适应性免疫中,T细胞(包括CD4+和CD8+T细胞)介导的细胞免疫应答及其产生的Th1型细胞因子(如IFN-γ和IL-2)发挥主要的抗结核作用;而B细胞和抗体介导的体液免疫应答发挥辅助的抗结核作用。(高级证据,强推荐)

结核病患者免疫异常的因素及机制

MTB进入人体后,如宿主因免疫功能异常,不能及时清除感染的MTB,则会导致其在肺部建立一种持续的慢性感染;而MTB在组织细胞内大量增殖会引起炎症及免疫损伤而发病。导致结核病患者免疫异常的因素主要包括以下四方面:

1.结核病的遗传易感性:人类在抗MTB感染方面存在遗传差异。近年来,已发现了一些与MTB感染和发病相关的易感基因,且大多数与免疫系统和炎症反应相关。某些重要基因的遗传缺陷或遗传差异导致结核病患者免疫缺陷或免疫功能异常,影响机体抵抗MTB感染的效力[23-27]。因此,遗传因素控制了宿主的免疫应答能力,决定了个体对MTB的抵抗力。

2.MTB诱导的免疫逃逸:固有免疫是机体抵抗MTB感染的第一道防线,其中,肺泡巨噬细胞是机体识别、吞噬、杀灭入侵MTB的重要免疫细胞。然而MTB感染机体后,可通过其产物阻断和抑制机体的免疫应答,逃避机体免疫系统的监视和清除,从而长期潜伏于巨噬细胞中,形成持续性感染。目前已有研究发现了多种MTB免疫逃逸机制[28]:(1)MTB 抵抗巨噬细胞的杀灭作用[29-31];(2)MTB抑制巨噬细胞的抗原递呈作用[32];(3)MTB抑制抗结核适应性免疫应答[31, 33];(4)MTB通过宿主泛素化系统抑制宿主的免疫防御,诱导免疫逃逸[34]。

3.后天因素导致宿主免疫功能低下:导致MTB感染者免疫功能低下的后天因素主要包括合并各种基础疾病(如合并艾滋病、糖尿病、尘肺病、恶性肿瘤、慢性炎症等严重疾病),使用糖皮质激素、免疫抑制剂和化疗药物等细胞毒性药物,以及营养不良[35-41]。

4.衰老:人体免疫功能与衰老密切相关。随着年龄增长,人体胸腺萎缩、免疫系统衰退导致渐进性的免疫衰老,免疫细胞数量减少,巨噬细胞和树突状细胞不能有效呈递抗原,T细胞和B细胞受体多样性逐渐下降,固有免疫和适应性免疫应答均出现不同程度的衰退,导致免疫功能低下[42-44]。

共识2:遗传因素、MTB诱导的免疫逃逸、导致宿主免疫功能低下的后天因素及免疫衰老是导致抗结核免疫异常的主要原因。(高级证据,强推荐)

活动性结核病患者免疫功能状态评估方法、对象及策略

结核病的发生、发展及预后与机体的抗结核免疫功能状态密切相关。活动性结核病患者通常存在不同程度的免疫异常,有必要通过目前临床常用的结核病免疫相关检测方法来评估、判断患者的免疫功能状态,为临床适时进行免疫干预提供诊断依据。

一、活动性结核病患者免疫功能状态评估的方法及意义

目前临床常用的结核病免疫相关检测方法主要用于结核病的辅助诊断(表3),但结核病患者免疫细胞数量和免疫功能的变化,可用于评估其免疫功能状态。

表3 活动性结核病患者免疫功能状态评估方法及意义

1.血常规:通过血常规可了解外周血中淋巴细胞和单核细胞数量。淋巴细胞是机体适应性免疫应答的重要组成部分;单核细胞是巨噬细胞和树突状细胞的前身,参与固有免疫应答,并可杀灭巨噬细胞内的MTB。若淋巴细胞百分比和计数明显降低,提示适应性免疫细胞数量减少,可能导致免疫应答减弱;若单核细胞计数明显降低,则提示固有免疫应答细胞减少,募集至感染局部的单核细胞数也相应减少,杀灭MTB的能力下降[6,45-46]。

2.淋巴细胞亚群相对/绝对计数:通过流式细胞术(flow cytometry,FCM)检测可了解淋巴细胞亚群的数量。目前,国内多数实验室只检测淋巴细胞亚群百分比,只有少数实验室检测淋巴细胞亚群绝对计数。通过该检测可了解受试者关键免疫细胞的数量;其中,T细胞参与机体细胞免疫应答,CD4+T细胞在结核病各个阶段均发挥主要的抗结核作用[47];CD8+T细胞是杀伤MTB感染细胞的主要效应细胞;NKT细胞是一类在固有免疫和适应性免疫之间起桥梁作用的免疫调节细胞,活化后能迅速分泌一些具有免疫调节作用的细胞因子并且具有潜在的细胞毒效应[48];NK细胞是固有免疫的关键组成部分,但也发挥适应性免疫作用,其主要功能是杀死感染MTB的细胞;B细胞活化为浆细胞,分泌抗体,主要执行体液免疫功能。CD3+、CD4+、CD8+T细胞和NK细胞明显减少的肺结核患者易导致病变范围扩大、出现空洞,甚至可能播散至肺外,γ-干扰素释放试验(interferon-gamma release assays,IGRA)检测阴性[49]。该检测的临床意义详见《结核病患者外周血淋巴细胞亚群检测及临床应用专家共识》[50]。

CD28是T细胞激活所需的重要协同刺激分子,不表达CD28分子的CD4+CD28-或CD8+CD28-T细胞经抗原刺激后并不能激活,而处于无应答状态或发生细胞凋亡,不能发挥细胞免疫功能。通过FCM分析T细胞表面的CD28分子的结果显示:CD3+CD28+、CD4+CD28+、CD8+CD28+T细胞降低,或CD3+CD28-、CD4+CD28-、CD8+CD28-T细胞升高,均提示细胞免疫功能低下[51]。老年人CD8+CD28-/CD3+T细胞比例明显高于CD4+CD28-/CD3+T细胞;此外,活动性结核病患者,尤其是复治结核病患者,CD3+CD28-、CD8+CD28-和CD4+CD28-T细胞也会明显增高。因此,通过FCM检测CD28+T细胞减少或CD28-T细胞增多可作为受试者免疫功能不全的一个重要预测因子。

3.分泌IFN-γ的效应T细胞数量:通过IGRA-酶联免疫斑点法(ELISPOT)检测植物血凝素(phytohemagglutinin,PHA)非特异性诱导的和结核抗原特异性诱导的分泌IFN-γ的效应T细胞斑点数,可了解机体功能性T细胞的数量。IFN-γ主要由活化的T细胞(其中大多数是CD4+T细胞,少数是CD8+T细胞)和NK细胞产生,具有广泛免疫调节作用,可激活巨噬细胞,增强其清除MTB的效力,是机体抗结核免疫中的一个关键效应分子[52]。若结核病患者PHA刺激孔斑点数明显低于参考值,则提示受试者非特异性细胞免疫功能低下;若结核病患者结核特异性抗原刺激孔斑点数明显减低,呈阴性反应,则提示受试者抗结核细胞免疫功能低下[45,52-54]。活动性结核病患者高龄或淋巴细胞计数减少时,结核特异性抗原刺激孔阴性反应率明显增高[45]。

4.细胞因子表达水平:目前已获得中国医疗器械注册证书可用于结核病临床辅助诊断的细胞因子检测试剂盒主要包括2种Th1型细胞因子,即IFN-γ和IL-2。IFN-γ是抗结核免疫中关键效应分子;IL-2主要由树突状细胞、CD4+和CD8+T细胞等产生,可促进淋巴细胞生长、增殖、分化,同时激活巨噬细胞,提升巨噬细胞杀伤MTB的能力,对机体的免疫应答和抗MTB感染等具有重要作用。通过IGRA-酶联免疫吸附试验(ELISA)等方法可检测PHA非特异性刺激或结核抗原特异性刺激后产生的IFN-γ和IL-2水平。若活动性结核病患者PHA刺激孔IFN-γ和IL-2水平明显低于参考值,则提示受试者非特异性免疫功能低下;若结核病患者结核特异性抗原刺激孔IFN-γ和IL-2水平明显低于参考值,呈阴性反应,则提示受试者抗结核免疫功能低下[52-55]。

由于抗原过夜培养激活记忆T细胞后,中央记忆T细胞亚群仅产生IL-2,而效应记忆T细胞亚群产生高水平的IFN-γ和略低水平的IL-2[54,56-57],因此,IFN-γ水平及阳性率均高于IL-2[58]。IFN-γ和IL-2水平与淋巴细胞数呈正相关;当CD4+T细胞计数>500 个/μl时,耐多药结核病患者IFN-γ和IL-2水平明显升高[59];而当CD4+T细胞计数<500个/μl时,耐多药结核病患者IFN-γ和IL-2分泌明显减少[60]。因此,活动性结核病患者高龄或淋巴细胞(尤其是CD4+和CD8+T细胞)计数明显减少时,结核特异性抗原刺激孔2种细胞因子的阴性反应率均明显增高[45,49,53]。此外,淋巴细胞数减少和IGRA检测阴性与肺结核病变广泛密切相关;结核病患者T细胞功能缺陷时,PHA刺激孔2种细胞因子分泌均减少。

5.血清抗结核抗体水平:抗结核抗体是MTB抗原诱导机体B细胞转化为浆细胞而产生的特异性免疫效应分子,通过与MTB抗原起免疫反应,生成抗原-抗体复合物,而阻断MTB对机体的损伤;通过调理吞噬过程增加杀伤作用;通过激活补体产生Ⅱ型超敏反应;通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用介导杀伤细胞直接杀伤感染MTB的靶细胞。由此可见,抗体协同细胞免疫在抗结核免疫中发挥保护作用[21,61]。

抗体根据其结构主要分为5种类型:IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。其中,IgG是血清中最丰富的免疫球蛋白,可活化补体、结合吞噬细胞的表面受体,在机体免疫防护中发挥重要的抗感染作用;IgM是初次体液免疫应答中出现最早、最主要的抗体,可活化补体,启动补体的级联反应;IgM与MTB抗原结合、积聚一堆便于巨噬细胞吞噬,是机体抗感染的“先头部队”,在机体的早期防御中发挥重要的作用,但持续时间短。抗体缺失疾病(如X-连锁无丙种球蛋白血症、选择性IgA缺乏、常染色体隐性高IgM综合征)患者或应用某些抗体治疗者罹患结核病的风险明显增加[62-64];抗结核LAM抗体阴性的儿童患播散性肺结核的风险增高[65];抗结核38 kDa抗体阴性的儿童患肺外结核或成人患结核性脑膜炎的风险也增高[66]。

通过胶体金或ELISA或化学发光方法检测抗结核抗体IgG是临床检测抗结核抗体的主要类型。若抗结核抗体检测呈阳性反应,则提示活动性结核病患者Th2型免疫应答增强,可能存在Th1/Th2型免疫应答失衡,患者可能存在组织损伤、抗结核免疫力下降[17,19,61]。若抗结核抗体检测呈阴性反应,则提示结核病患者体液免疫应答减弱[67];若同时伴有B细胞明显减少,则提示体液免疫功能低下[67]。

6.结核菌素皮肤试验:将MTB或卡介菌纯蛋白衍生物(PPD)注射于人体皮肤内时,会激发MTB感染者建立固有免疫和适应性免疫应答,激活T细胞、单核细胞和巨噬细胞,并释放大量细胞因子/化学因子,导致血管通透性增加,组织水肿,并使相应的免疫细胞增殖、聚集、浸润,包裹抗原形成结节,被称为Ⅳ型迟发型变态反应(delayed-type hypersensitivity,DTH)。大多数MTB感染者在感染后2~4周可产生DTH,其反应强度与机体免疫功能状态密切相关[68-69]。活动性结核病患者若PPD皮肤试验无反应或皮肤硬结平均直径小于5 mm,呈阴性反应,则提示其固有免疫和T细胞免疫功能低下或免疫抑制[60,70]。 PPD皮肤试验阴性可能与T细胞反应受损有关,如PPD和非特异性有丝分裂原诱导的T细胞增殖能力明显受损;T细胞显示TCRζ磷酸化缺陷、ZAP-70和MAPK蛋白激活缺陷,抗原特异性IFN-γ和IL-2产生能力下降;产生IL-10的T细胞增多[71]。约10%左右的活动性结核病患者PPD皮肤试验阴性。

注 IGRA-ELISPOT:γ-干扰素释放试验-酶联免疫斑点法;TST:结核菌素皮肤试验;PPD:纯蛋白衍生物;IFN-γ:γ-干扰素;IL-2:白细胞介素2;NKT细胞:自然杀伤T细胞;NK细胞:自然杀伤细胞;IgG:免疫球蛋白G图1 活动性结核病患者免疫功能状态评估策略

共识3:活动性结核病患者治疗前参与机体固有免疫的细胞(如单核细胞和NK细胞)、适应性免疫的细胞(如淋巴细胞、T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞和B细胞)及T细胞激活协同刺激分子CD28+T细胞计数明显减少时,提示抗结核免疫功能低下。

分泌IFN-γ的效应T细胞及Th1型细胞因子IFN-γ或IL-2呈阴性反应,提示活动性结核病患者细胞免疫功能低下。活动性结核病患者B细胞明显减少及抗结核抗体检测阴性,提示体液免疫功能低下;活动性结核病患者抗结核抗体水平明显升高,出现Th1/Th2免疫应答失衡,提示患者可能存在组织损伤、抗结核免疫功能下降。结核菌素皮肤试验阴性,提示活动性结核病患者抗结核免疫功能低下。

活动性结核病患者免疫功能低下,可能导致病情严重、易播散、显效慢、预后差。活动性结核病患者免疫功能状态评估为进一步的免疫干预提供了依据。(高级证据,强推荐)

二、活动性结核病患者进行免疫功能状态评估的指征

若条件允许,建议对所有活动性结核病患者进行免疫功能状态评估,尤其对以下六类患者应尽早进行。

1.年龄≥60周岁者:随着年龄的增长,CD28+T细胞减少、CD28-T细胞增多,T细胞受体多样性和B细胞受体多样性均明显下降,出现免疫衰老[43,51];50%左右的老年肺结核患者CD3+、CD4+、CD8+T细胞和B细胞绝对计数明显降低[42];老年组分泌IFN-γ的效应T细胞斑点数及阳性率、结核菌素皮肤试验的阳性率均明显低于中青年组[72]。我国第五次结核病流行病学抽样调查发现,老年肺结核患者占48.8%[73]。由此可见,老年人可能存在免疫功能低下,易发生结核病。

2.病变广泛、病情严重或复治/耐多药结核病患者:1/3~1/2的活动性结核病患者外周血各淋巴细胞亚群计数减少,病变范围越广泛、病情越严重的复治/耐多药结核病患者下降越明显[49,74];而且CD28+T细胞减少、CD28-T细胞增多[51];复治结核病患者分泌IFN-γ的效应T细胞斑点数及阳性率均明显降低,而且IFN-γ的明显下降会影响重症结核病患者的临床预后[75]。

3.合并HIV感染者:人体细胞膜蛋白趋化因子CCR5是HIV-1入侵机体细胞的主要辅助受体之一,而结核病患者的慢性免疫激活可使机体CCR5+表达增强、CCR5+CD4+T细胞频率增高,导致HIV显著损伤T细胞,CD4+T细胞明显下降,IL-2+CD4+T细胞反应丧失早于IFN-γ+CD4+T细胞,IL-2和IFN-γ等Th1型细胞因子表达明显减少而呈阴性反应[35,76-78];当CD4+T细胞<200 个/μl时,IL-2和IFN-γ明显降低,结核菌素皮肤试验也呈阴性;当CD4+T细胞<50个/μl时,死亡率明显增高[79]。

4.合并糖尿病者:此类患者固有免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞和NK细胞等明显受损,降低其对MTB的吞噬作用[80];多个淋巴细胞亚群如CD3+、CD4+、CD8+T细胞和B细胞绝对计数降低的发生率明显高于未合并糖尿病的肺结核患者;其中,CD8+T细胞和B细胞绝对计数降低的程度也明显高于未合并糖尿病的肺结核患者[37];治疗失败组患者治疗前Th1/Th2细胞因子明显低于治愈组[81]。轻、中度糖尿病合并肺结核患者结核菌素皮肤试验的阳性率及阳性程度明显高于单纯肺结核患者,提示其迟发型变态反应较强;而重度糖尿病合并肺结核患者结核菌素皮肤试验易出现阴性,提示其迟发型变态反应和保护性细胞免疫功能均低下[82]。

5.合并贫血、低蛋白血症者:贫血是罹患结核病的危险因素[83];而结核病患者免疫功能紊乱累及血液系统也会导致贫血。超过43%的结核病患者患有中度和重度贫血[84]。约40%的肺结核患者合并低蛋白血症,其痰菌阴转率明显低于无低蛋白血症的患者[85]。合并贫血和低蛋白血症的活动性结核病患者各淋巴细胞亚群降低的发生率和降低的程度均明显高于未合并的患者[86],而且IGRA检测和结核菌素皮肤试验的阳性率也明显降低,提示患者免疫功能低下[87]。

6.有免疫缺陷家族史、长期使用免疫抑制剂、移植术后、合并恶性肿瘤者[25,39]:由于机体存在免疫缺陷或免疫功能受到药物的全面抑制,导致细胞免疫功能受到损害。

共识4:若条件允许,建议对所有活动性结核病患者进行免疫功能状态评估。对以下六类患者应尽早进行免疫评估:(1)年龄≥60周岁者;(2)病变广泛、病情严重或复治/耐多药结核病患者;(3)合并严重感染、反复感染,尤其是HIV感染者;(4)合并糖尿病者;(5)合并贫血或低蛋白血症者;(6)有免疫缺陷病家族史、长期使用免疫抑制剂、移植术后、合并恶性肿瘤者。(高级证据,强推荐)

三、活动性结核病患者进行免疫功能状态评估的策略

建议活动性结核病患者按照以下评估策略(图1)进行免疫相关检查。若血常规检测出现单核细胞或淋巴细胞计数明显减少,IGRA-ELISPOT或Th1型细胞因子检测或结核菌素皮肤试验显示阴性,则提示患者免疫功能低下。如果检查结果提示患者免疫功能低下,建议有条件的实验室进一步进行淋巴细胞亚群分析,了解其百分比、绝对计数;若关键的免疫细胞数量也明显减少,则证实该患者存在抗结核免疫功能低下。

结核病免疫治疗的定义、作用及目的

结核病的免疫治疗是指通过调节机体的免疫系统,以达到对机体免疫功能激活、抑制或双向调节的作用,以辅助结核病的化学治疗。结核病的免疫治疗旨在提高抗结核化疗的效果,包括改善结核病患者临床症状、提高病灶吸收率和空洞闭合率、提高MTB清除率、缩短痰菌阴转时间,从而有助于缩短化疗疗程,控制结核病疫情。

机体抗结核免疫主要依赖于固有免疫和(或)适应性免疫与MTB之间的相互作用,决定了结核病的发展及预后[88]。抗结核免疫治疗主要是应用免疫增强剂或免疫调节剂或免疫抑制剂治疗结核病引起的机体免疫功能低下或免疫异常,以增强免疫活性,抑制不利的免疫应答和炎症损伤,改变免疫应答状况,改善免疫功能,提高抗结核免疫力。因此,免疫治疗制剂依据用途可分为免疫增强剂、免疫抑制剂和免疫调节剂。

结核病免疫治疗制剂的种类和临床应用

近年来,免疫疗法已取得较大进展,部分免疫治疗制剂已上市或进入临床试验阶段。免疫治疗制剂按来源可分为以下几种(表4)。

表4 临床常用的活动性结核病免疫治疗制剂主要成分、功效及推荐使用的证据级别

续表4

一、免疫活性物质

免疫活性物质主要通过免疫细胞或其他细胞产生的物质发挥抗结核免疫作用。

(一)细胞因子

细胞因子是通过影响细胞发育、转运和功能来协调固有免疫和适应性免疫反应的小分子蛋白质。目前已在临床用于治疗结核病或进入临床试验阶段的细胞因子主要是Th1型细胞因子,如重组人γ-干扰素(rhuIFN-γ)和重组人白细胞介素2(rhuIL-2);而固有免疫刺激因子重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)联合化疗辅助治疗活动性肺结核患者的Ⅱ期临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)的研究结果显示其具有较好的安全性和耐受性,但受试者临床症状和痰涂片阴转率无明显改善[89]。细胞因子免疫疗法具有半衰期短和治疗费用高的缺点。

1.rhuIFN-γ:IFN-γ是机体抗结核免疫中的一个关键效应分子。应用rhuIFN-γ雾化吸入或皮下注射联合化疗治疗复治耐多药肺结核或空洞性肺结核,可改善患者临床症状,减少其病变部位的炎性细胞因子水平,明显提高痰菌阴转率、血红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)恢复率及病灶吸收好转率[90]。Gao等[91]荟萃分析了9项应用IFN-γ联合化疗治疗敏感或耐药肺结核的临床试验,其中1项试验雾化吸入或皮下注射IFN-γ,5项试验雾化吸入IFN-γ,3项试验肌肉注射IFN-γ;结果显示,IFN-γ辅助治疗,尤其是雾化吸入,可促进结核病患者痰菌阴转和病灶吸收。王科等[92]采用术前肌注rhuIFN-γ 100 U联合化疗治疗脊柱结核,每周3次,术后维持2个月;结果显示,与对照组比较,治疗组临床症状明显改善,伤口愈合加快,并发症及复发率减少。Seneviratne 等[93]发现,1例播散性结核病患者淋巴细胞亚群正常,但抗原刺激后IFN-γ产生明显减少,单纯化疗效果不佳,联合皮下注射IFN-γ后才痊愈。

2.rhuIL-2:IL-2主要由活化的T细胞产生,是一种具有多向性作用的细胞因子,可激活巨噬细胞,促进淋巴细胞生长、增殖、分化;对机体的免疫应答和抗结核感染等具有重要作用。目前,rhuIL-2联合化疗治疗难治性肺结核或耐多药结核病的临床试验结果不一致。Johnson等[94]研究显示,该治疗方案可使60%的耐多药结核病患者痰菌减少或阴转。然而,一项双盲RCT数据显示,每天皮内注射rhuIL-2并不能提高药物敏感结核病患者的痰菌清除率[95]。荟萃分析显示,rhuIL-2辅助治疗肺结核和耐多药结核病是安全的,可促进CD4+T细胞和NK细胞的增殖和转化,提高患者痰菌阴转率,但影像异常的改善不明显[96]。

共识5:rhuIFN-γ辅助治疗复治结核病和耐多药结核病(尤其是IFN-γ检测阴性的)患者可改善其临床症状和免疫功能状态,促进痰菌阴转和病灶吸收,提高疗效。(中级证据,强推荐)

共识6:rhuIL-2辅助治疗肺结核和耐多药结核病可能改善患者的临床症状和免疫功能状态,但在痰菌清除和病灶改善方面仍需规范的多中心、大样本的RCT研究进一步证实。(低级证据,弱推荐)

(二)小分子活性肽

小分子活性肽通常由2~15个氨基酸组成,结构简单、分子量小,可以透过皮肤、血脑屏障、胎盘屏障和肠胃黏膜屏障直接进入细胞内发挥其生物活性。目前在临床应用的小分子活性肽主要有胸腺肽、胸腺五肽和胸腺法新等,均具有调节T淋巴细胞发育、分化和成熟的功能,同时,能修复受损的T细胞,在人体免疫系统中发挥着重要作用。胸腺肽是动物胸腺提取物,含有各种胸腺激素,而胸腺五肽和胸腺法新是人体胸腺激素中重要的活性组分,由人工合成,有效成分确切,作用机制清楚,纯度高达99%以上,无需皮试。

1.胸腺肽:又名胸腺素,是胸腺组织分泌的具有免疫活性的小分子多肽,能促进淋巴细胞成熟,非特异地调节和增强人体免疫功能。胸腺肽制剂在我国临床应用已有20多年的历史,主要成分为健康小牛等动物的胸腺组织提取物。但由于各种制剂的生产工艺和标准不同,产品质量及临床疗效也有较大的差异。我国学者应用胸腺肽联合化疗治疗复治/耐多药涂阳肺结核患者,可明显促进痰菌阴转、病灶吸收、空洞闭合,取得了良好疗效。

2.注射用胸腺五肽:是合成的具有免疫调节活性的五肽,是一种非特异性双向免疫调节药物,具有诱导T细胞分化、发育、成熟并活化的功能,促进Th1型细胞因子的分泌;并能调节T细胞亚群的比例,使其趋于正常,因此,具有调节和增强人体细胞免疫功能的作用。肌内注射胸腺五肽(1 mg,1次/d)联合化疗治疗耐多药结核病或菌阳复治肺结核或老年结核病,可使患者临床症状及肺功能改善,并促进痰菌阴转、病灶吸收,外周血T 细胞亚群明显增高,无明显的不良反应,疗效明显优于单纯化疗[97]。

3.胸腺法新:是由胸腺素组分中分离、纯化获得的一种小分子生物活性多肽,由28种氨基酸组成,相对分子质量3108.37,具有较高的免疫增强活性。国内应用胸腺法新辅助化疗治疗初治涂阳/复治肺结核患者,咳痰、盗汗、乏力缓解时间明显缩短,病菌阴转率和病灶吸收率明显提高,疗效确切[98-99]。

共识7:胸腺肽、胸腺五肽和胸腺法新辅助治疗复治菌阳肺结核或耐多药结核病可能改善患者的临床症状和免疫功能状态,促进痰菌阴转、病灶吸收,提高疗效,但仍需规范的多中心、大样本的RCT研究进一步证实。(中级证据,弱推荐)

二、治疗性疫苗

结核病治疗性疫苗通过调节或选择性地诱导活动性结核病患者免疫系统蕴藏的潜力,达到恢复免疫平衡、抑制免疫损伤、提高免疫功能及抑制或杀灭MTB的目的[100]。疫苗的应用简单、方便、经济,不良反应少。

(一)灭活疫苗

由非结核分枝杆菌制备的结核灭活疫苗中,用于结核病治疗的母牛分枝杆菌菌苗和草分枝杆菌菌苗已获得新药证书,母牛分枝杆菌口服胶囊制剂(V7)、MIP、DAR-901和RUTI已进入临床研究阶段。

1.母牛分枝杆菌菌苗:是母牛分枝杆菌(我国采用ATCC 95051,不包括早期错误鉴定为母牛分枝杆菌的英国SRL172疫苗)经高温灭活纯化后制成的无细胞免疫调节剂,具有双向免疫调节作用,能提高正常小鼠腹腔巨噬细胞产生过氧化氢和一氧化氮(NO)水平,促进T细胞增殖反应[101-102];对免疫功能低下小鼠淋巴细胞转化、巨噬细胞吞噬功能具有明显增强作用[103]。临床用于辅助化疗治疗肺结核尤其是复治、难治或耐药结核病,可明显提高痰菌阴转率、病灶吸收率和空洞闭合率,改善免疫功能,无明显不良反应[104]。陈珣珣等[105]应用母牛分枝杆菌菌苗联合2H-R-Z-E/2H-R(H:异烟肼;R:利福平;Z:吡嗪酰胺;E:乙胺丁醇)超短程化疗方案治疗初治涂阴肺结核患者,治疗2个月病灶明显吸收率明显高于对照组;治疗2、4个月CD4+T细胞水平也明显高于对照组;但两组治疗结束时的病灶明显吸收率和空洞闭合率及6、12、24个月复发率无明显差异。Yang等[106]基于54项母牛分枝杆菌菌苗辅助治疗初治肺结核的荟萃分析显示,其可提高痰菌阴转率、促进肺部病灶吸收及空洞闭合。但目前多个关于母牛分枝杆菌菌苗的荟萃分析实际上是包括了英国SRL172疫苗的研究结果,因此,结果仅供参考。目前该菌苗应用的次数、间隔时间尚不统一,尚需进行大样本、多中心的RCT研究以确定最有效的给药方案及远期疗效。

2.草分枝杆菌菌苗:是由灭活的草分枝杆菌制成的多功能免疫增强剂,可刺激T细胞释放多种细胞因子,并可诱导NK细胞、B细胞活化、增多,增强机体抗结核免疫功能。我国学者将其用于辅助治疗肺结核,尤其是复治、难治或耐药结核病患者,发现可明显提高痰菌阴转率、病灶吸收率和空洞闭合率,无明显不良反应,但应用的次数、间隔时间尚不统一,而且缺乏严格的多中心、大样本的RCT研究[107-108]。

共识8:母牛分枝杆菌菌苗国内已上市,可辅助治疗初治、复治肺结核或耐多药结核病,提高患者的痰菌阴转率、病灶吸收率和空洞闭合率,改善免疫功能。(高级证据,强推荐)

共识9:草分枝杆菌菌苗国内已上市,可辅助治疗复治、耐药结核病,能促进患者的痰菌阴转、病灶吸收和空洞闭合,但仍需高质量的RCT进一步证实。(中级证据,弱推荐)

3.V7疫苗:每粒含10 μg热灭活母牛分枝杆菌(我国采用ATCC 95051菌株;英国采用NCTC 11659菌株,该菌株最终鉴定为M.kyogaensesp.nov)。2项随机、对照Ⅱ期临床试验和1项Ⅲ期临床试验结果证实,V7每日1粒辅助化疗治疗肺结核(包括初治、复治和耐多药结核病,以及HIV共感染),1个月后可缓解患者的结核中毒症状,改善淋巴细胞计数,明显提高MTB清除率[109-111]。Ⅱ期临床试验显示对ESR、白细胞计数、血红蛋白含量和预后均无明显影响;然而,Ⅲ期临床试验显示对这些指标有明显改善,而且可以预防化疗引起的肝损伤,但仍需长期随访,观察其远期疗效。

4.DAR-901疫苗(又称Mk、SRL172):是由热灭活的M.kyogaense菌株(NCTC 11659菌株,早期被错误地归为母牛分枝杆菌)制成的[112]。它可诱导低强度多功能或双功能效应记忆型CD4+T细胞反应,大多数呈现IFN-γ+IL-2+TNF-α+CD4+T细胞反应,Th1型反应占优势,但未诱导Th17/Th22细胞因子反应[113]。Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果显示,用全菌体高压灭活制剂直接皮内注射,局部不良反应较高,易形成长期疤痕;用1~2针次免疫治疗初治、复治及耐多药结核病患者结果互相矛盾[114];而采用3~12针次免疫联合化疗,能提高痰菌阴转率,促进病灶吸收,ESR下降更快,增强Th1类细胞因子应答,降低Th2类细胞因子应答[115]。Huang和Hsieh[116]对13项RCT研究(主要是SRL172注射疫苗、少数是其口服疫苗的研究)进行荟萃分析,结果显示,SRL172辅助治疗肺结核可提高1~2个月和6个月末的痰涂片阴转率及1或2个月末的痰培养阴转率,但对于其他临床观察指标如体质量、ESR、淋巴细胞、病灶吸收率(X线摄片)和病死率未见明显影响;SRL172对难治性结核病及耐多药结核病有较明显的辅助疗效,可提高患者的痰涂片阴转率、加速结核病灶的吸收及空洞的闭合。单剂量皮内注射SRL172辅助化疗治疗HIV阳性成人肺结核患者的安慰剂对照临床试验结果不完全一致。有些研究显示SRL172对患者的死亡率及痰培养阴转率均没有明显影响;有的研究显示痰培养阴转率增高,但均显示安全性和耐受性良好[117-118]。可见,该疫苗的辅助治疗疗效仍需进一步研究以证实。

5.MIP疫苗(也称Mw):是由热灭活的M.indicuspranii(鸟-胞内分枝杆菌复合群的祖先)制成的。它能诱导自噬及钟样受体(Toll-like receptor,TLR)信号通路激活固有免疫,并能刺激T细胞免疫应答,增强巨噬细胞清除MTB的能力[119]。多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验证明MIP对结核病具有明显的辅助治疗作用,无不良反应;荟萃分析显示,它可提高肺结核患者的痰菌阴转率,缩短痰菌阴转时间[120]。但用于治疗结核性心包炎(2/3受试者合并HIV感染)的Ⅲ期临床试验结果却显示无明显治疗效果,而且不良反应严重,15%的患者注射部位出现脓肿,HIV阳性的患者Kaposi肉瘤的发生率较高[121]。

6.RUTI疫苗:是在低氧、低pH及低营养条件下培养的MTB H37Rv经破碎、脱毒后包埋于脂质体中制备而成的疫苗,可诱导Th1/Th2/Th3混合型细胞免疫应答和多种抗原的体液免疫应答[122];可以诱导免疫反应平衡,促进有效的细胞免疫应答,同时限制过度炎症[123]。RUTI直接免疫治疗活动性结核病动物模型不仅无效还会导致免疫损伤;而感染动物化疗后再进行RUTI治疗取得了良好效果[124]。RUTI联合化疗治疗结核分枝杆菌潜伏感染(LTBI)者的Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果显示,不良反应与剂量呈正相关,注射部位易发生结节,单针次25 μg的RUTI即可诱导HIV阴性和HIV阳性的LTBI志愿者产生最佳的细胞免疫应答[125]。目前,RUTI疫苗用于耐多药结核病辅助治疗的Ⅱa期临床试验正在进行中。

共识10:尚未上市、但已经进入全球临床试验阶段的V7、MIP、DAR-901和RUTI疫苗随着未来临床试验数据的出台及产品的上市将为结核病的免疫治疗带来新武器。(中级证据,弱推荐)

(二)亚单位疫苗

亚单位疫苗是提取MTB具有免疫活性的细胞组分制成的疫苗。目前,亚单位疫苗只有卡介苗多糖核酸注射液在我国已获得新药证书,并用于结核病及非结核免疫功能低下疾病的治疗;虽然4个结核重组蛋白亚单位疫苗(Mtb72f/AS01、H56/IC31、ID93/GLA-SE和AEC/BC02)作为预防性疫苗已进入Ⅰ或Ⅱ期临床试验,但作为治疗性疫苗尚未见临床研究的报道。

卡介苗多糖核酸注射液是采用热酚法去掉了卡介菌可诱导迟发型超敏反应的菌体蛋白质,再用乙醇沉淀提取免疫活性较强的菌体多糖、核酸成分,然后制成灭菌生理盐水溶液。它可促进单核-巨噬细胞系统增生,增强巨噬细胞吞噬与消化能力,增强细胞免疫和体液免疫功能。其适应证主要用于预防和治疗慢性支气管炎、急性上呼吸道病毒性感染性疾病及哮喘。但目前多个临床对照研究结果显示,该药品可提高结核病(如耐多药肺结核、糖尿病合并肺结核和结核性胸膜炎等)的化疗效果,促进痰菌阴转、病灶吸收和空洞闭合,改善血糖,无明显的不良反应,但缺乏严格的多中心RCT研究[126-127]。

共识11:卡介苗多糖核酸注射液辅助治疗结核病可增强患者免疫功能,促进痰菌阴转、病灶吸收和空洞闭合,但应用方案及疗效仍需多中心、大样本的RCT研究。(低级证据,弱推荐)

三、化学制剂

许多化学药品对结核病具有免疫调节或免疫干预作用,还有一些临床上用于治疗其他疾病的化学药品,如治疗糖尿病的二甲双胍、治疗炎症性肠病的磺胺类抗菌药柳氮磺吡啶(SASP)、治疗哮喘的齐留通、治疗白血病等癌症的伊马替尼及抑制移植物排斥反应或抗癌的药物(依维莫司、坦罗莫司、ridaforulimus),临床试验或动物试验已证明具有免疫干预作用。

1.二甲双胍:主要用于治疗2型糖尿病。动物实验和临床试验表明二甲双胍能通过诱导自噬、调节氧化应激、协同增强抗结核药物疗效、减轻炎症反应等作用,改善和控制MTB感染,降低其严重程度,促进空洞性肺结核患者痰菌阴转,提高抗结核治疗的成功率,减少糖尿病合并结核病患者的死亡率[128]。但二甲双胍是否能明显降低糖尿病患者罹患肺结核的风险,及降低糖尿病患者结核病的复发率尚存在不一致的结果[129-130]。因此,二甲双胍对糖尿病合并结核病的免疫治疗作用仍需进一步大样本、多中心RCT研究证实。

2.左旋咪唑:左旋咪唑可提高网状内皮系统的吞噬能力,增强T细胞的转化,通过诱导IL-18,促进Th1型细胞因子的分泌,恢复免疫平衡,从而增强机体的免疫功能[131]。其与抗结核药物联合应用于复治、难治结核病(如肺结核、骨结核)的治疗,可改善患者临床症状,提高痰菌阴转率、病灶吸收率和空洞闭合率,增强免疫功能[132-133]。应用左旋咪唑有可能出现下列不良反应:恶心、呕吐、头痛、发热、寒颤、头晕、过敏和血细胞异常(如粒细胞缺乏症),但发生率低、不严重,停药后可恢复[134-135]。

3.维生素D:维生素D的活性代谢物是1,25-二羟基-维生素D3,可抑制外周血单个核细胞中MTB生长和促炎细胞因子的分泌;可诱导LL37或自噬相关蛋白Beclin-1和Atg5介导杀伤作用;对多核白细胞具有趋化活性,激活免疫细胞向外迁移;增强巨噬细胞对MTB的杀灭作用[136]。维生素D辅助化疗治疗结核病的多项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验及其荟萃分析表明,由于临床试验设计、患者特征、给药剂量和时间及研究终点差异很大,导致研究结果不完全一致[137-138]。部分研究显示,补充维生素D者痰涂片阴转率明显增加,胸部影像学和免疫功能改善,且增加了巨噬细胞自噬的频率[137-139];部分研究显示,补充维生素D没有改善患者痰菌阴转情况,可能受维生素D受体基因单核苷酸多态性的影响,但均具有较好的安全性和耐受性,只有3例患者发生严重的不良反应[140-143]。因此,有必要进一步制定高质量的RCT方案开展研究,以确定其有效性、安全性及适用人群。

4.槲皮素和聚乙烯吡咯烷酮:槲皮素和聚乙烯吡咯烷酮(quercetin and polyvinylpyrrolidone,QP)是一种毛细管稳定剂、抗氧化剂,具有免疫调节活性,可促进内皮细胞的生长,诱导炎症部位微循环的活化,减轻炎症和血液凝固。应用QP治疗小鼠结核病模型可限制结核病理进程和组织坏死,保护和修复感染的肺组织。应用QP联合化疗治疗活动性肺结核,患者临床症状和体征较快改善,痰菌和肺空洞明显减少,病灶吸收率较高;IL-1β和肿瘤坏死因子α(TNF-α)明显下降,IL-4水平明显增高,并导致炎症部位NO增加,外周血中NO 降低。此外,QP治疗表现出较好的安全性和耐受性[144-145]。但其免疫治疗作用仍需进一步大样本、多中心RCT研究证实。

5.大蒜素:大蒜素是三硫代烯丙醚类化合物,对MTB具有抑菌和杀菌活性,可明显降低小鼠结核病模型肺部细菌负荷。大蒜素也具有较好的免疫刺激作用,可活化MTB感染的小鼠腹腔巨噬细胞MAPK和SAPK/JNK通路,产生各种效应分子,尤其是诱导IL-1β和IL-12升高水平[146];可选择性诱导Th1反应而发挥宿主的免疫保护反应,明显抑制MTB的侵袭;同时抑制p38-MAPK的磷酸化,从而抑制TNF-α和IL-10的水平。我国学者应用大蒜素辅助化疗治疗活动性肺结核患者,发现患者临床症状改善,病灶吸收率提高,血清中炎性因子水平明显降低,治疗效果提高[147]。大蒜素治疗结核病的有效性仍需高质量的多中心、大样本RCT研究进一步证实。

6.SASP:磺胺类抗菌药SASP主要用于治疗炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎),它在肠道微生物作用下产生的5-氨基水杨酸具有抗菌和抑制炎症的作用,可抑制前列腺素和白三烯等炎症介质的合成。但SASP是通过原型药增强巨噬细胞清除MTB能力,通过激活NADPH氧化酶促进巨噬细胞内MTB还原态分枝硫醇氧化。SASP联合用于治疗5例耐多药肺结核患者,结果显示具有一定的疗效,目前正在开展多中心的临床试验研究[148]。

共识12:左旋咪唑辅助治疗结核病及二甲双胍辅助治疗糖尿病合并结核病患者可能提高治疗效果,但需规范的多中心、大样本RCT进一步证实。(中级证据,弱推荐)

共识13:维生素D、QP、大蒜素和SASP辅助治疗结核病患者可能提高治疗疗效,但需规范的多中心、大样本RCT进一步证实。(低级证据,弱推荐)

四、免疫抑制剂

1.糖皮质激素:糖皮质激素可以减少渗出和炎性细胞浸润,稳定溶酶体膜,保护线粒体,减轻充血水肿,缓解支气管痉挛,改善肺通气,在结核病的治疗中可发挥减少病变局部的结核性免疫病理损伤、减少浆膜渗出、增加患者食欲、减少全身过敏反应等作用,可降低死亡率。但糖皮质激素是否具有潜在的免疫调节作用还需要更多的证据。糖皮质激素在临床实践中常用于结核性脑膜炎、结核性胸膜炎、结核性腹膜炎、干酪性肺炎、血行播散性肺结核等的辅助治疗[149-152],具体作用和用法参考《糖皮质激素在结核病治疗中的合理应用专家共识》。

2.沙利度胺:沙利度胺为谷氨酸衍生物,具有免疫调节和抗炎作用。其主要通过调节TNF-α、NF-κB、IL-6、IL-1分泌,以及环氧合酶2(COX-2)和前列腺素E2(PGE2)的产生来发挥免疫调节作用,可以提高IFN-γ的水平、调节其他细胞因子的水平。它对CD8+T细胞功能的影响强于对CD4+T细胞,可作为免疫抑制剂辅助治疗肺结核,用于严重的结核免疫反应或结核免疫病理损伤,或用于复杂的中枢神经系统结核病患者[153-154]。特别注意,沙利度胺会引起严重的致畸效应,在使用时应谨慎。

共识14:糖皮质激素可用于结核病尤其是结核性胸膜炎、结核性腹膜炎、结核性脑膜炎、干酪性肺炎、血行播散性肺结核的治疗。(证据级别参照《糖皮质激素在结核病治疗中的合理应用专家共识》)

共识15:沙利度胺可用于严重的结核免疫反应或结核免疫病理损伤的结核病患者,或复杂的中枢神经系统结核病患者。(低级证据,弱推荐)

五、中成药制剂

肺结核属中医“肺痨”范畴。中医学对肺痨的认识始于2000多年前的《内经》。元代出现了我国第一部治痨的专书——《十药神书》,其治疗方法在某种程度上与现代医学之早期、联合、规律和全程的用药原则不谋而合。中医学认为“正气存内,邪不可干”“邪之所凑,其气必虚”。通过几千年来对肺结核的辨证论治发现,正气亏虚是本病发病的重要基础。明朝医家虞抟在《医学正传》中确立了“补虚杀虫”的治疗原则,强调了通过调整人体内在因素,增强自身修复能力以达到治疗结核病的目的。因此,中医药辅助治疗肺结核注重扶助正气,提高机体免疫功能,协同西药发挥抗结核作用。近年来应用现代实验方法,明确了许多治疗结核病的中药复方药效的物质基础,推进了中药复方的现代化进程,多种新型抗结核中成药制剂被国家食品药品监督管理局批准。

1.肺泰胶囊:主要成分为苦荬菜、黄芩、北沙参、瓜蒌、太子参、百部、枇杷叶、川贝母和白及。功能主治:清热化痰,润肺杀虫。联合化疗用于有痰热兼阴虚症的浸润型肺结核患者。258例复治肺结核患者随机安慰剂对照试验显示,强化期结束时加用肺泰胶囊可明显提高患者痰涂片阴转率,疗程结束时明显提高了病灶吸收率,同时提高CD3+、CD4+T细胞计数和CD4+/CD8+T细胞比值[155]。

2.芪甲利肺胶囊:主要成分为黄芪、鳖甲、地骨皮、蛤蚧、冬虫夏草、白及、珍珠、连翘、夏枯草、乌梢蛇、百部、川贝、黄芩和鱼腥草。功能主治:益气养阴、退热抗痨,用于肺结核的辅助治疗。用其辅助治疗复治肺结核合并2型糖尿病患者,强化期结束时CD3+T细胞计数较治疗前明显升高;疗程结束时CD3+、CD4+T细胞计数和CD4+/CD8+T细胞比值均较治疗前明显升高,提示芪甲利肺胶囊辅助治疗复治肺结核合并2型糖尿病能提高患者细胞免疫功能[156]。

3.结核丸:主要成分为龟甲(醋制)、百部(蜜炙)、地黄、熟地黄、阿胶、鳖甲(醋制)、北沙参、白及、牡蛎、川贝母、熟大黄、蜂蜡等16味中药。功能主治:滋阴降火,补肺止嗽,用于肺结核和骨、关节结核。李丹等[157]运用结核丸辅助治疗耐多药肺结核,发现可改善患者结核中毒症状,促进病灶吸收好转,促进空洞愈合,加速痰菌阴转,提高临床疗效,且能提高患者CD3+和CD4+T细胞计数及IFN-γ水平。

4.抗痨胶囊或抗痨丸:主要成分为矮地茶、百部、穿破石、五指毛桃、白及、桑白皮。功能主治:散瘀止血,祛痰止咳,用于肺虚久咳,浸润型肺结核,痰中带血。联合化疗治疗初治、复治菌阳肺结核可明显提高患者的症状改善率、痰菌阴转率、病灶吸收率,并可明显提高CD4+T细胞计数和Th17细胞比例,降低调节性T细胞比例,以及降低C-反应蛋白、IL-10和TNF-α水平[158-159]。

5.疗肺宁片:主要成分为百部、穿心莲、羊乳根、白及。功能主治:润肺、清热、止血。主治肺结核,联合化疗治疗活动性肺结核可有效降低炎性因子(降钙素原、IL-10、TNF-α)水平,提高病灶吸收及痰菌阴转率,且不会增加不良反应发生率,安全有效[160]。

共识16:中成药制剂联合西药治疗初治肺结核或复治/耐多药结核病,可有效增强患者的免疫功能,改善临床症状,促进痰菌阴转、病灶吸收和空洞闭合,提高疗效,但仍然需要更多的研究予以证实。(中级证据,强推荐)

活动性结核病患者免疫治疗的适应证和禁忌证

WHO在20世纪90年代结核病研究与发展战略规划中,就提出了应用免疫调节剂与化疗相结合进行治疗的策略。针对患者存在的不同免疫缺陷、免疫异常或免疫功能低下,合理地选择合适的免疫治疗制剂和方法与抗结核化疗联合应用,以调节活动性结核病患者的免疫状态,提高其抗结核免疫功能,由此产生了宿主导向治疗的新兴概念。宿主导向治疗主要具有以下优点:(1)通过免疫防御增强患者自身杀灭和清除MTB(无论是药物敏感菌还是耐药菌)的能力;(2)减少或逆转与结核病相关的炎症、组织损伤和免疫病理的发生,从而改善患者临床表现;(3)通过靶向不同免疫途径加强化学药物对结核病的治疗效果,提高治愈率,并有助于缩短疗程;(4)清除潜伏的MTB或持留菌以降低发病率或复发率。

1.活动性结核病患者免疫治疗的适应证:(1)免疫相关检查发现免疫细胞数量减少、免疫功能低下,免疫功能状态评估为抗结核免疫功能低下;(2)没有条件开展免疫评估的以下六类活动性结核病患者:①年龄≥60周岁;②病变广泛、病情严重或复治/耐多药结核病;③合并反复感染、严重感染,尤其是HIV感染;④合并糖尿病;⑤合并贫血或低蛋白血症;⑥有免疫缺陷病家族史。

2.活动性结核病患者免疫治疗的禁忌证:(1)对免疫治疗制剂过敏者;(2)怀孕或哺乳期妇女;(3)器官功能衰竭者;(4)正在接受免疫抑制治疗的患者(如器官移植者);(5)合并T细胞淋巴瘤、风湿免疫病,或正在接受免疫治疗的合并免疫性疾病的活动性结核病患者是否给予结核病的免疫治疗需要谨慎。

共识17:活动性结核病患者存在免疫细胞数量减少和免疫功能低下,免疫功能状态评估为免疫功能低下者,可进行免疫辅助治疗。(高级证据,强推荐)

共识18:活动性结核病患者免疫治疗的禁忌证:对免疫制剂过敏、怀孕或哺乳期、器官功能衰竭、接受免疫抑制治疗。(高级证据,强推荐)

综上所述,机体免疫功能的强弱是控制MTB感染的关键,应用免疫活性物质、治疗性疫苗、化学制剂、细胞疗法、中药制剂等免疫干预联合抗结核药物治疗在动物实验或临床试验中已取得良好效果,部分免疫疗法已在临床应用。但免疫治疗制剂的作用机制尚未完全阐明,应用还不够规范,许多新的免疫治疗制剂尚未正式上市用于结核病患者的辅助治疗;对免疫治疗制剂的选择、用量、应用时机、疗程、应用对象的免疫功能状态及对其治疗后免疫功能的影响等尚缺乏深入研究,尚未制定出更有效的免疫制剂选择策略,也未形成标准、安全、有效的联合治疗方案。未来还需进行规范的多中心、大样本RCT研究,以提高结核病免疫治疗规范及合理使用的证据级别。

执笔者吴雪琼 范琳

专家组成员(排名不分先后) 吴雪琼、梁建琴、陈志、梁艳、安慧茹、王涛、李志明、俞珊(中国人民解放军总医院第八医学中心);范琳、沙巍、刘一典(同济大学附属上海市肺科医院);成诗明(中国防痨协会);王黎霞、李敬文、范永德、郭萌(《中国防痨杂志》期刊社);陈效友(首都医科大学附属北京地坛医院);陈晓红、吴迪(福建省福州肺科医院);刘忠达、张尊敬、郭净(浙江中医药大学附属丽水中医院);张彤、马迎民(首都医科大学附属北京佑安医院);李国保、张国良(深圳市第三人民医院);初乃惠、逄宇(首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所);金锋(山东省公共卫生临床中心);宋言峥(上海市公共卫生临床中心);鹿振辉(上海中医药大学附属龙华医院);贺建清(四川大学华西医院);谭守勇(广州市胸科医院);蔡青山(杭州市红十字会医院)

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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