41例儿童复治敏感结核病患者临床特征分析

杨杨 袁媛 卢水华

全球每年新发儿童结核病患者超百万例，约占总新发结核病患者的12%，但经诊治且报告治疗结局的患儿仅为1%，其中，治疗成功率为84%、失败率为0.5%、失访率为3.9%、死亡率为1.9%，有9.5%的患儿未予评估[1]。这一组数据提示，在儿童结核病的临床治疗中将可能出现大量的复治患者。鉴于复治结核病治疗成功率更低、更易出现耐药、死亡率更高的特点，儿童复治结核病将成为临床关注重点，但目前国内外鲜有对儿童复治结核病的报道。笔者现分析41例复治药物敏感结核病患儿的临床特征，以为该特殊群体的临床诊疗提供参考。

资料和方法

1.研究资料：回顾性分析2015年1月至2021年6月上海市公共卫生临床中心结核科收治入院的41例复治药物敏感结核病患儿的临床资料，包括基础特征(性别、年龄)、临床诊断及分类、复治原因(初治失败、复发、不规范用药及其具体原因)、胸部CT表现、治疗与预后等。41例患儿包括男33例(80.5%)，女8例(19.5%)；年龄范围为11个月至12岁。

2.入组标准：(1)年龄<15岁；(2)根据《国家结核病规划指南——儿童结核病管理(第2版)》[2]诊断为结核病；(3)抗结核初始治疗失败或复发，或因不合理或不规律抗结核治疗≥1个月，需要再次抗结核治疗者[3]。排除体液/组织标本经GeneXpert MTB/RIF和(或)药物敏感性试验(简称“药敏试验”)明确为耐药结核病患者。

3.相关定义：(1)初始治疗失败：新涂阳患者在治疗的第5个月末或疗程结束时体液(如痰液、胃液、尿液、胸腹腔积液、脑脊液等)的抗酸杆菌涂片检测结果仍为阳性，或涂阴患者在治疗过程中任意一次体液抗酸杆菌涂片检查呈阳性，或在治疗过程中患者出现影像学和(或)临床症状加重。(2)复发：过去有明确结核病史，在完成规定化疗疗程后被判断为治愈后又出现体液涂片抗酸杆菌染色阳性或结核病灶明显活动者。(3)不合理或不规律用药：未按照医嘱用药。(4)随访时间：从复治开始至随访当日之间的时间，通过门诊或电话访问进行。

结 果

1.诊断与分类：41例患儿中，肺结核占58.5%(24/41)，肺外结核占41.5%(17/41)。肺外结核中，淋巴结结核占41.2%(7/17)，结核性脑膜炎占29.4%(5/17)，骨关节结核占17.6%(3/17)，肠结核和结核性腹膜炎各1例(5.9%)。另外，在5例合并原发性免疫缺陷病的患儿中有3例罹患两个及以上器官的结核病，而在36例不伴有免疫缺陷病的患儿中，该患者数为9例(25.0%)。

2.复治原因：41例患儿中，因不合理或不规律用药、复发、治疗失败而复治者分别占58.5%(24/41)、31.7%(13/41)、9.8%(4/41)；而在前者中，有18例(75.0%)因药物不良反应所致[包括药物性肝损伤及药物过敏者各8例(44.4%)，消化道反应者2例(11.1%)]，6例(25.0%)因主观原因停药(如家长迷信“偏方”等)。13例复发患儿中，8例(61.5%)为单一肺结核，2例(15.4%)为肺结核合并免疫缺陷病，3例(23.1%)为肺外结核。治疗失败的4例患儿中，1例为淋巴结结核，1例为结核性脑膜炎，1例为肺结核合并淋巴结结核，1例为肺结核合并骨结核和原发性免疫缺陷病。

3.胸部CT表现：24例有胸部CT表现的肺结核患儿中，12例(50.0%)为单侧肺非空洞病灶，9例为双肺病灶(37.5%)，2例(8.3%)为单侧胸腔积液和胸膜增厚(即结核性胸膜炎)，1例(4.2%)有空洞。4例合并原发性免疫缺陷病者中有2例结核病灶累及双肺；20例未合并原发性免疫缺陷病患儿中有7例(35.0%)结核病灶累及双肺。

4.治疗与预后：23例(56.1%)复治患儿的复治方案为3H-R-Z-E/9～15H-R-E或3H-R-Z/9～15H-R-E(H；异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)；余18例(43.9%)为非规范复治治疗方案，制定原则为根据患儿具体情况，在异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星、左氧氟沙星、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等口服药品中选择3～5种构成复治方案，但有7例患儿因无法耐受药物不良反应而无法构成有效全口服复治方案，最终在强化期使用了链霉素(肌内注射)或阿米卡星(肌内注射/静脉点滴)，治疗过程顺利。

共计37例(90.2%)患儿接受了随访，4例(9.8%)失访。其中，35例患儿的随访时间均≥12个月，另2例患儿分别为8个月和8.5个月。截至资料收集完成，35例(85.4%)患儿成功完成治疗且治愈，但有2例结核性脑膜炎患儿遗留有中枢神经系统后遗症；2例(4.8%)患儿仍在服药，病情稳定。

讨 论

2019年，全球共登记复治结核病患者约39.2万例(不包括复发患者)，占登记结核病患者总数的5.2%。相较于初治患者，复治患者更易发生耐药：其中初治耐多药/耐利福平结核病(multi-drug resistant/rifampicin resistant tuberculosis, MDR/RR-TB)患者的占比为3.3%～7.1%，而复治 MDR/RR-TB患者占比高达20%左右[1]，但国内并未见儿童复治结核病患者临床特点分析的相关报道。本研究先初步总结药物敏感复治结核病患儿的临床特征，以期为复治结核病患儿相关研究做铺垫。

儿童免疫系统发育不完善，易造成多系统受累，也是肺外结核发生的主要原因。但目前仅有少量的儿童复治结核病相关报道[4-8]。本组肺外结核患儿的占比达41.5%，而其中的淋巴结结核(41.2%，7/17)要多于结核性脑膜炎(29.4%，5/17)，相较于儿童结核病总体和非复治儿童患者，有一定差异，如北京儿童医院对1212例住院儿童结核病患者的研究中，肺外结核占比达54.0%，其中结核性脑膜炎的占比为38.8%[9]；而另一项对42例非复治结核病儿童的研究中，肺外结核患儿的占比为38.1%，但其中结核性脑膜炎的占比较高(56.3%)[10]，可能提示在肺外结核患儿中，淋巴结结核较结核性脑膜炎患儿可能更易成为复治者，但考虑到本研究仅有41例患儿，故认为此推测需更大样本的证实。本组患儿有5例合并原发性免疫缺陷病，其中3例有两个及以上器官结核，而在未合并原发性免疫缺陷病的患儿中，这一比例仅为25.0%；同时，在4例肺结核合并原发性免疫缺陷病的患儿中，有2例结核病灶累及双肺，而在未合并原发性免疫缺陷病的患儿中其占35.0%。这提示合并原发性免疫缺陷病的复治结核病患儿更易发生多器官受累及双肺病灶[11-12]。24例患儿中，有双肺病灶者占37.5%，介于其他研究范围(12.5%～40.6%)的高值，而有空洞病灶者仅占4.2%，为其他研究范围(0～26.1%)的低值[10，13-15]，认为可能与存在双肺病灶患儿结核病较重，治疗效果欠佳有关。

本研究发现因初治治疗失败而复治的患儿比例(9.8%)明显低于Mukherjee等[7]的研究(68.0%)，认为可能与该研究包含了较多耐药复治患儿，以及其研究地区与我国经济及医疗水平差异较大等因素有关。而因为初治后复发而复治的患儿比例为31.7%，低于其他研究(40.0%～69.2%)[4-6，8]，考虑主要与不同国家结核病的发病率差异相关。因初治不合理或不规律用药而复治的患儿占比(58.5%)则明显高于其他研究(0～30.8%)[4-6，8]，认为主要与患者治疗依从性差异相关。但这些研究中患者例数均少于15例，属极小样本量，参考价值有限。值得注意的是，本研究中药物不良反应和自行停药是不合理或不规律用药者的主要原因。故笔者认为，应提高药品质量、加强临床用药监测、及时处理药物不良反应，以及加强监护人结核病知识教育及随访力度，以增强患者治疗依从性。

对于复治结核病的抗结核方案，最初源于1997年世界卫生组织提出的Ⅱ类方案，即2H-R-Z-E-S/1H-R-Z-E/5H-R-E(S：链霉素)[16]。Mukherjee等[7]使用该方案回顾性分析了印度125例结核病患儿(≤15岁)的治疗结局，其复治成功(包括治愈及完成治疗)、复治失败及复治过程中不规则或不合理用药/失访者的占比分别为64.0%、16.0%和20.0%。而本研究的对应数据依次为85.4%、0和9.8%，提示本组患儿治疗效果良好，这可能与研究排除了复治耐药患儿、全口服给药提高了患儿治疗依从性有关。本研究中23例(56.1%)复发、初治失败及因主观原因停药的复治患儿使用了3H-R-Z-E/9～15H-R-E或3H-R-Z/9～15H-R-E方案；而其他18例(43.9%)的方案选择原则为先评估患儿具体情况(主要为既往药物不良反应情况)，再依据2017年世界卫生组织提出的“以药敏试验结果确定个体化治疗方案”[17]，排除耐药后，在异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星、左氧氟沙星、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等口服药物中选择3～5种构成复治方案，虽有7例患儿因药物不良反应无法构成有效的全口服方案而在强化期使用了肌内/静脉注射制剂(链霉素或阿米卡星)，但均已治疗成功。这提示对于药物敏感复治结核病患儿，笔者的治疗方案可以提高其治疗成功率和患者治疗依从性，降低不规则或不合理用药者的比例，但仍需前瞻性研究提供循证医学证据。

综上所述，复治药物敏感结核病患儿以肺结核、因不合理或不规律用药致需要复治者为主，并多见单侧肺非空洞病灶者，总体预后良好。治疗中应注意患儿的随访，尤其是对初治中有药物不良反应者，为避免其出现复治，必要时尽早对需复治者进行干预。值得注意的是，本研究为回顾性研究，且样本量有限，以上结论仍需大样本、前瞻性研究进一步验证。