重组人血小板生成素皮下注射对脑肿瘤化疗患儿血小板减少症的预防效果

王圆，杜淑旭，孙艳玲，武万水，孙黎明

首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科，北京 100038

脑肿瘤是儿童和青少年最常见的恶性实体肿瘤，发病率较高，是患儿死亡的重要原因［1-3］。常见的脑肿瘤是髓母细胞瘤（MB）、星形细胞瘤、室管膜瘤、不典型畸胎/横纹肌瘤等［1］，随着手术、化疗、放疗等综合措施的不断完善，患儿中远期生存率大大提高。化疗是继手术和放疗之后重要的治疗手段，可进一步提高患儿生存率，但化疗可导致严重的骨髓抑制，以血小板和白细胞下降最为常见。当血小板计数低于一定数值可发展为血小板减少症，会出现各类出血不良事件，导致化疗减量，影响化疗效果和患者生活质量［4-8］。rh-TPO为全长糖基化修饰的糖蛋白分子，是一种与内源性TPO作用相似的特异性、高效的血小板刺激因子，作用于巨核细胞分化增殖过程，升高血小板［9-16］。rh-TPO作为治疗血小板减少症的药物，常应用于血小板减少出现后，但对其预防使用的报道很少。本研究对脑肿瘤化疗患儿化疗前皮下注射rh-TPO，观察其对血小板减少症的预防效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年10月—2021年5月首都医科大学附属北京世纪坛医院收治的脑肿瘤患儿65例，男27例，女38例；年龄2～16岁，平均年龄7.6岁。MB 40例，星形细胞瘤7例，AT/RT 18例。所有患儿均经影像学及临床病理学确诊。排除标准：①心肺功能异常者；②有血液系统疾病者；③合并骨髓转移者。所有患儿预期生存期均超过3个月。所有患儿随机分为预防组（36例）和对照组（29例）。本研究经医院医学伦理委员会批准实施，患儿法定授权代理人同意接受I-HIT-MED方案治疗并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 根据肿瘤类型选择相应的化疗方案［17］。预防组：在化疗前1天（第0天）、化疗第1天（第1天）及第2天（第2天）皮下注射rh-TPO，剂量为300 U/kg。每周检测血常规2次，当血小板减少时（<100×109/L），将血常规检测调整为隔天1次，并皮下注射rhIL-11 150μg/kg，1次/天，隔日复查血常规，患者血小板≥80×109/L时停止注射；若患儿血小板计数小于20×109/L或出现其他临床出血情况时，输注血小板。对照组：根据肿瘤类型选择相应的化疗方案。每周检测血常规2次，当血小板减少时（<100×109/L），将血常规检测调整为隔天1次，并皮下注射rhIL-11 150μg/kg，1次/天，隔日复查血常规，患者血小板≥80×109/L时停止注射；当患儿血小板计数小于20×109/L或出现其他临床出血情况时，输注血小板。所有患儿在化疗后的第7天、第10天及第14天均检测血常规。

1.3 观察方法 血小板计数：由医院检验科进行末梢血常规检测，观察两组入院时、入院第7天、入院第10天、入院第14天血小板计数变化情况。疗效评价标准：①完全缓解（CR）：血小板恢复正常（≥100×109/L），无出血症状；②部分缓解（PR）：血小板升至75×109/L或较原水平上升30×109/L以上，无或基本无出血症状；③微效（MR）：血小板有所上升，但未达“PR”，出血症状减轻；④无效（NC）：血小板计数无上升。不良反应：观察两组体温、心率、胃肠道反应、肌肉酸痛等不良反应情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组不同时点血小板计数比较见表1。预防组CR 5例、PR 10例、MR 19例、NC 2例，总缓解率为94.4%；对照组分别为0、5、10、14例和51.7%；两组总缓解率比较，P<0.05。预防组和对照组输注血小板者分别为2例（5.6%）、14例（48.3%），两组比较，P<0.05。预防组出现发热2例、头晕1例、乏力1例、肌肉酸痛2例，不良反应发生率为16.7%；对照组出现发热2例、头晕1例、皮疹1例、心动过速2例、乏力1例，不良反应发生率为24.1%；两组不良反应发生率比较，P<0.05。

表1 两组不同时点血小板计数比较（±s）

表1 两组不同时点血小板计数比较（±s）

注：与同组入院时比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05。

组别预防组对照组n 36 29血小板计数入院时246.67±67.38 210.17±81.70入院第7天139.11±69.53*△108.76±39.61*入院第10天92.11±31.79*△53.17±28.76*入院第14天78.97±38.53*△28.68±25.07*

3 讨论

脑肿瘤是儿童和青少年肿瘤相关死亡最常见的恶性实体瘤［1］，化疗是治疗儿童脑肿瘤最常用的措施之一。但是大剂量化疗药物抑制骨髓巨核细胞，极易导致血小板减少。外周血中血小板计数降低时，可导致各种类型的出血，轻者为稀疏、散在分布的皮肤瘀点、瘀斑，重者为消化道、呼吸道、肌肉骨骼或软组织出血，更为严重的则会出现有血流动力学紊乱（低血压，收缩压或舒张压降低>30 mmHg）的出血，甚至出现致命性出血［18］。血小板减少是儿童脑肿瘤化疗后常见的并发症，血小板减少不仅会影响化疗的顺利进行，甚至可以危及患儿的生命，因此积极采取干预措施极为必要。但是对于化疗所致血小板减少症，特别是对于儿童脑肿瘤化疗所致血小板减少症的干预，目前国际上没有统一的标准。多采取调整剂量或延迟方案的方法，症状严重的患者，给予血小板生成素受体激动剂，更严重的直接进行血小板输注［19］。rhIL-11作为常用的血小板生成素受体激动剂，可增加体内血小板的生成，从而提高血液血小板计数［11-12］，但是不良反应发生率较高，如乏力、心动过速、房颤、恶心呕吐等，且起效所需时间较长［13］。血小板输注可使血小板快速提升，但也有引发输血反应的可能，同时也会增加传染病的传播风险，反复输注血小板亦会产生血小板抗体，从而使得输注失效［20］。

通常情况下，对于化疗所致血小板减少症，临床多采用血小板生成素（TPO），TPO是一种血小板刺激因子，作用于原始造血干细胞，可与干细胞因子、促红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子等协同作用，扩增干细胞数量，加速干细胞进入细胞周期［21-22］，是巨核细胞增殖、分化、成熟以及血小板产生的最重要调控因子［23］。rhTPO在国内外的临床研究中均显示出良好的耐受性。有研究［24］表明，使用rhTPO并未增加受试者治疗相关不良反应。但是目前TPO多于化疗后使用，而血小板减少通常发生在化疗后7～10 d［25］，而血小板生成剂诱导造血祖细胞分化为血小板所需的时间为10～14 d［26］。故预防应用血小板生成素可能会让患者获得更好的治疗效果。有研究表明，对于成人患者预防使用rh-TPO可减少大剂量阿糖胞苷化疗所致的血小板减少［16］。但对儿童肿瘤患者，尤其是儿童脑肿瘤，尚未有预防性应用rh-TPO的相关报道。本研究显示，与同组入院时比较，两组入院第7天、入院第10天、入院第14天血小板计数均降低；与对照组比较，预防组入院第7天、入院第10天、入院第14天血小板计数均升高；提示预防性使用rh-TPO，虽然不能避免血小板减少的发生，但是可以显著改善血小板减少的程度。本研究还显示，与对照组比较，预防组总缓解率高，此结果与VADHAN-RAJ等［24］研究结果一致。文献［27］报道，血小板生成剂使用时常出现的严重的不良反应，如血栓性疾病及中和抗体的形成。本文结果显示，与对照组比较，观察组不良反应发生率低。

总之，预防性应用rhTPO能够更快速地促进血小板计数恢复，可以有效改善脑肿瘤化疗所致血小板减少症，减少血小板输注率，且患儿不良反应发生率低，程度较轻，耐受性好，药品使用安全可靠，能够使脑肿瘤患儿受益，值得临床广泛推广应用。