归逍方加减联合人工周期治疗肾虚肝郁证型卵巢早衰闭经49例观察

张艳

卵巢早衰（POF）是指女性在40岁以前发生闭经、卵巢功能衰退的现象，发病率在1%左右，研究表明由POF引起的闭经约占所有闭经病人的10%［1］。POF闭经会使病人出现腰肢酸软、潮热出汗、耳鸣乏力和烦躁不孕等围绝经期症状，对病人身心健康产生极大的危害［2］。目前西医针对POF闭经常采用雌激素如戊酸雌二醇片和黄体酮胶囊代替治疗，即人工周期疗法，有一定成效，但疗效不甚理想，且停药后易复发，另长期使用亦可增加子宫内膜癌及卵巢癌等发生风险［3］。近年来，中医疗法已广泛应用于临床各种疾病的治疗中，且取得一定成效。卵巢早衰在中医属“血枯”“闭经”等范畴，常见肾虚肝郁证。研究认为，肾主生殖，肾气不足则精气亏虚，加之情志不遂、肝郁气滞，精血藏泄失职，冲任失调，精血耗伤，胞宫失去荣阳，以致经血停闭、不老而衰［4］。归逍方是中医妇科经典名方归肾丸和逍遥散的组合方，具有滋补肝肾、疏肝养血的作用，且有研究表明［5］，对肾虚肝郁型多囊卵巢综合征病人采用归逍方治疗，临床疗效确切。但归逍方对POF闭经（肾虚肝郁证）的疗效及作用仍需要进一步探讨。为此，本研究特将收治的96例POF闭经（肾虚肝郁证）病人作为研究对象，探究观察归逍方加减联合人工周期对POF闭经（肾虚肝郁证）的治疗效果，为此类病人总结临床治疗经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料将2017年8月至2019年1月安阳市人民医院收治的96例POF闭经（肾虚肝郁证）病人作为研究对象，将其按照1、2、3……编号，采用SAS软件建立随机数字表，根据上述自然数编号采用随机数字表分组，分为对照组47例和观察组49例。观察组年龄范围33～39岁，年龄（34.45±4.65）岁；病程范围6～38个月，病程（12.58±2.05）个月；月经初潮年龄范围10～13岁，月经初潮年龄（11.65±2.11）岁；孕次范围1～5次，孕次（2.45±0.35）次，产次≥2次者25例，1次者20例，无生育史者4例。对照组年龄范围31～38岁，年龄（34.68±4.10）岁；病程范围6～40个月，病程（12.61±2.35）个月；月经初潮年龄范围10～13岁，月经初潮年龄（11.45±2.25）岁；孕次范围1～5次，孕次（2.37±0.45）次，产次≥2次者26例，1次者18例，无生育史者3例。两组一般资料相比较（P＞0.05），符合可比条件。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

纳入标准：①均符合POF闭经病人诊断标准［6］；②均属于“POF”范畴，并且符合肾虚肝郁证型［7］；③年龄小于40岁者；④近半年内未曾使用过激素类药物者；⑤均签署本研究知情同意书。

排除标准：①生殖器官有器性质病变或畸形者；②对本研究使用的相关药物过敏者；③有严重基础疾病或脏器功能异常者；④心理或精神有异常者；⑤无法接受相关项目检查及依从性差者。

1.2 方法对照组进行人工周期治疗，即给予补佳乐（戊酸雌二醇片）（拜耳医药保健有限公司广州分公司，批号J20130009，批次2017004）1 mg∕d，从月经开始第5天起服用，连续口服21 d；病人从服用补佳乐的第17天起，另外加用益玛欣（黄体酮胶囊）（浙江仙琚制药股份有限公司，批号H20041902，批次20170412A）100 mg∕d，连续口服5 d。两药同时停用。在下次月经周期时，若来潮则第5日重复上述服药过程，若未来潮，则停药1周后再重复上述过程。治疗共进行3个月。

观察组除采用人工周期治疗外联合给予归逍方治疗，从月经开始第5天起服用归逍方，药物组成：熟地黄、山药、菟丝子、白芍各含15 g，柴胡、生姜、当归、杜仲、白术、山茱萸、茯苓、枸杞子各含10 g，薄荷6 g，煨姜和甘草各含3 g。若面色萎黄、脉细弱则加黄芪30 g、党参15 g；若纳差则加焦山楂、六神曲各15 g；若胸胁胀闷、脉弦细则加制香附、广郁金各15 g。水煎，每剂200 mL，1天1剂，从开始治疗日期到下个月此日期为1个周期，每个周期连续服用28 d，治疗共进行3个月。

1.3 观察指标

1.3.1两组病人治疗前后的症状积分比较根据《中医临床病证诊断疗效标准》在治疗前后对病人症状进行评分，主要症状腰膝酸软、精神抑郁和月经情况分别给予0～6分代表不同程度的评价，次要症状烦躁不安、失眠、头晕耳鸣、潮热出汗、足跟疼痛和食欲不振分别给予0～3分代表不同程度的评价，分数愈高表示症状越严重［8］。总症状积分=各主要症状积分+各次要症状积分。

1.3.2两组病人治疗前后的性激素水平血清黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）及雌激素（E2）水平。在病人治疗前后（月经周期的第2～3天）采集肘静脉血各3 mL，分离处理后收集血清，采用电化学发光法进行测定，应用全自动生化分析仪（深圳市博锐德生物科技有限公司），对应试剂盒均购于罗氏诊断产品（上海）有限公司。

1.3.3两组病人的临床疗效分布及总有效率根据《中医妇科学》相关标准分为痊愈、显效、有效和无效4个等级，病人治疗后临床症状基本消失，症候积分减小至少90%，月经和生殖激素水平恢复正常为痊愈；临床症状明显改善，症候积分减小至少70%，月经和生殖激素水平有所恢复但异常为显效；临床症状有所改善，症候积分减小至少30%，月经和生殖激素水平有些许恢复但异常为有效；临床症状并无消失，症候积分减小未达30%，月经和生殖激素水平并未改善持续异常为无效［9］。总有效率=（痊愈+显效+有效）∕总例数×100%。

1.3.4两组病人治疗前后卵巢体积与窦卵泡数观察卵巢体积和窦卵泡数的改变。治疗前后在病人月经期的第5天或者在闭经期采用B超（型号GE-400，探头频率3.5 MHz）观测卵巢体积。无性生活病人进行直肠B超，有性生活病人进行阴道B超。以长轴为卵巢的长度，横切面最大距离为其宽度，以横切面与长轴垂直的长度为其高度，以长（cm）×宽（cm）×高（cm）×0.523来计算卵巢体积。同时在治疗前后使用彩色多普勒超声仪对病人窦卵泡数进行检测［10］。

1.3.5两组病人出现的不良反应情况观察病人不良反应（如恶心呕吐或头痛等）发生情况。

1.4 统计学方法数据采用软件SPSS 22.0进行处理，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料用例（%）表示，采用χ2检验，若理论频数T为1～5需校正，若＜1需采用Fisher确切概率检验，等级比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病人治疗前后的症状积分比较两组病人治疗前症状积分比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组症状积分均下降（P＜0.05），观察组均低于对照组（P＜0.05）。详见表1。

表1 卵巢早衰96例治疗前后的症状积分比较∕（分，±s）

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2.2 两组病人治疗前后的性激素水平治疗后两组病人的LH和FSH水平比治疗前均降低（P＜0.05），同时观察组均低于对照组（P＜0.05），两组病人的E2水平比治疗前均升高（P＜0.05），同时观察组高于对照组（P＜0.05）。详见表2。

表2 卵巢早衰96例治疗前后的性激素水平∕±s

注：LH为血清黄体生成素，FSH为卵泡刺激素，E2为雌激素。

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2.3 两组病人治疗前后卵巢体积与窦卵泡数比较治疗后两组病人的卵巢体积比治疗前均变大、窦卵泡数比治疗前均增多，各项差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组各指标变化幅度均大于对照组（P＜0.05）。详见表3。

表3 卵巢早衰96例治疗前后卵巢体积与窦卵泡数比较∕±s

表3 卵巢早衰96例治疗前后卵巢体积与窦卵泡数比较∕±s

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2.4 两组病人的临床疗效等级分布及总有效率观察组病人治疗效果等级分布与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组的治疗总有效率是85.71%，比对照组的61.70%高（P＜0.05）。详见表4。

表4 卵巢早衰96例的临床疗效等级分布及总有效率∕例（%）

2.5 两组病人出现的不良反应情况观察组恶心2例并发，呕吐1例并发，头痛1例并发，不良反应发生率为4.44%。对照组恶心1例并发，呕吐0例并发，头痛1例并发，不良反应发生率为4.26%。观察组不良反应发生率与对照组相近，差异无统计学意义（校正χ2=0.14，P=0.712）。

3 讨论

POF发生原因和致病机制不明且复杂，因素可能有遗传、代谢、环境、自身免疫、生活习惯和化疗放疗等［11］。卵巢功能衰竭的时间与程度由卵巢中卵泡的数量和卵泡的闭锁速度决定，卵泡产生过少或消耗过快导致了卵巢功能过早的衰竭，即POF。POF的发生会引发卵巢的萎缩，导致分泌性激素的能力下降，进而性激素如LH、FSH、E2水平均降低，出现异常现象，导致闭经的发生，使病人过早出现围绝经期症状如腰膝酸软或乏力等。既往研究以为卵巢功能的衰竭是不可逆的，但近来研究表明，卵巢中卵泡具有活性即可恢复其功能，卵巢的功能是可逆的［12］。西医针对POF的治疗以给予雌激素进而促进排卵为主要方法，可以迅速诱导产生人工月经并防止卵巢萎缩，有一定效果但不能使卵巢恢复其自身功能［13］。目前使用人工周期疗法为方案进行治疗，有一定缺陷，病人病情易复发，远期疗效欠佳。

在中医古籍《傅青主女科》和《素问·阴阳应象大论》等中皆有关于POF的记载，且将其归为“水月不通”“血枯”等范畴。根据中医学理论，肾藏精，主生殖。气血不和，冲任失调，津亏阴耗，气血日亏，“血为气之母”“气为血之帅”，血虚则气无以附，气虚则血无以行。日久则阴阳消长失调，脏腑俱损，伤于肝肾［14］。肝肾阴阳失调，阴虚火旺，阳气上亢，下虚上盛，则气血瘀滞、津液亏虚、癸水不至。精血不足，冲任失固，则经水早绝；加之肝藏血，气血瘀滞伤于肝络，肝失疏泄，气机不顺，则血海蓄泻失常，经水不行；肝肾亏虚，肝郁化火，灼伤阴津，以致肝血不足、血海亏虚，癸水不行。故此类病患常见肾虚肝郁证型，应以补肾养精、疏肝解郁为治则方可使气血畅行、调理月经。

本研究中，两组病人治疗后症状积分均下降，且观察组均低于对照组，性激素水平得到改善，且观察组改善情况更好，卵巢体积与窦卵泡数均得到恢复，且观察组较对照组恢复情况更佳，两组病人治疗后观察组治疗效果等级分布优于对照组，且观察组总有效率更高。提示归逍方加减联合人工周期治疗POF闭经（肾虚肝郁证）能显著控制症状，改善血清FSH、LH、E2水平、恢复卵巢形态与功能且疗效好。人工周期治疗使用的雌激素戊酸雌二醇片与黄体酮胶囊可改善潮热头痛等闭经后出现的围绝经期和雌激素不足相关症状［15］。归逍方是归肾丸与逍遥散的合方，方中以熟地黄、菟丝子为君药，熟地黄补血滋阴、益精填髓，菟丝子补肾养精、固冲任，相互为用，合二为一，相辅相成，主治肝肾亏虚；枸杞子、白芍、柴胡、当归、山茱萸共为臣药，枸杞子滋肝补肾、补气养血，白芍敛阴止汗、柔肝敛涩，柴胡疏肝解郁、理气导滞，当归补血活血、养气调经，山茱萸补肝益肾、补气养精，另白芍配伍当归可养血调经，枸杞子与山茱萸合伍可滋补肝肾，补而不燥，诸药合用共达补肝益肾、养血行气、柔肝敛阴之用。茯苓、薄荷、山药、杜仲、白术共为佐药，茯苓健脾化湿、助眠安心，薄荷滋阴生津、养阴润燥，山药滋肝补肾、固肾益精，杜仲补肝益肾，白术柔肝敛阴，疏肝解郁，诸药相辅相成，共达强效［16］。方中白术、茯苓、山药共用，既可健脾和中、充养先天之元，又可补气养血、养后天不足；杜仲可加强君臣各药补肾调经之功，柴胡则是历来调经种子的要药。另以煨姜、生姜、甘草司调和之职，温中止吐、辛散达郁、调和药性。诸药共用，兼具补肾益精、柔肝疏肝、养血行气之功，以为妙用。本研究中在此基础上随症加减，化裁得宜，主补肾养精、疏肝解郁之职，兼顾柔肝疏肝、养血行气，标本兼顾、通补兼施，可保诸症得消、病恙得除。现代药理研究表明［17］，熟地黄的主要成分有紫罗兰酮类、环烯醚萜苷类和氨基酸类物质，能起到有效的造血、抗衰老和调节内分泌的作用，大鼠实验中能促进其双侧卵巢的排卵功能。另当归的有效成分阿魏酸能抑制血小板凝集和血栓形成，当归多糖具有造血功能，能帮助POF闭经病人早日恢复月经来潮，且当归挥发油能抑制子宫平滑肌收缩，镇痛作用良好，可缓解月经时的疼痛感，减轻病人烦躁抑郁等症状［18］。此外，中医上主张“肾主生殖”，可通过调节各脏器之间的关系，达到由内而外，由卵巢自身从根本上恢复其功能的作用，与现代医学中由下丘脑分泌相关物质调节垂体，再进一步调节生殖功能的作用机制有相似之处。因此归逍方加减治疗POF闭经（肾虚肝郁证）病人可调节下丘脑分泌，改善血清性激素水平，恢复卵巢体积与窦卵泡数，增强临床疗效。

本研究中，观察组不良反应发生率与对照组相近。提示归逍方加减联合人工周期治疗POF闭经（肾虚肝郁证）不良反应较少，病人依从性较好。归逍方为中成药制剂，药物配伍合理，诸药合用，相辅相成，并未明显增加不良反应。

综上所述，归逍方加减联合人工周期治疗POF闭经（肾虚肝郁证）能显著控制症状，改善血清FSH、LH和E2水平、恢复卵巢体积与窦卵泡数，且疗效和安全性良好。本研究仍存在一定局限性，可通过动物实验进一步探究归逍方加减对POF闭经（肾虚肝郁证）的治疗机制和分子调控通路。