阿加曲班不同抗凝强度在高出血风险急性ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入术中的疗效及安全性比较

王中明 郑海军 曾辉 晋辉 刘静 韩风杰 邱翠婷 张建军

1河南大学附属焦作市人民医院心内科（河南焦作454002）；2首都医科大学附属北京朝阳医院心内科（北京100020）

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）作为急性ST 段抬高型心肌梗死（acute myocardial infarction，STEMI）患者开通闭塞冠状动脉的最有效手段已成为业内的共识［1］，因患者在PCI 围手术期仍为血栓形成的高风险状态，术中和术后都要求进行充分、及时、有效的抗凝治疗。但与此同时，抗凝治疗伴随着局部与全身出血概率增高的风险［2］。尤其是高龄、糖尿病、肾功能不全、低体重等高出血风险患者更易发生出血事件［3-4］。因此，选择既能有效抗凝又可降低出血并发症的抗凝剂成为手术能否成功的关键举措。近年来，阿加曲班作为新型直接凝血酶抑制剂，在欧美国家高出血风险PCI 术中得到广泛应用。相对肝素类抗凝血剂，它具有高度选择性、起效快、代谢快、时间窗宽、经肝代谢、无肾毒性和出血风险低的优点，疗效及安全性优于比伐卢定［5］，更适合需要短期高强度抗凝，尤其是高出血风险的患者，因其停药后凝血功能恢复更快［6］。但目前有关高出血风险急性心肌梗死患者在PCI 中应用阿加曲班的剂量和维持活化凝血时间（activated cloting time，ACT）的目标范围尚未统一，相关研究较少。为此，本研究对高出血风险急性心肌梗死患者在PCI 中采用不同剂量阿加曲班和维持不同ACT 的目标范围进行分组，并对其的临床疗效及安全性进行观察随访，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象2017年1月至2020年12月在焦作市人民医院心血管内科病房，选取需要行PCI的高出血风险STEMI 患者156 例。入选标准：（1）年龄65～80 岁；（2）诊断符合2017年欧洲心脏病学会（ESC）公布的《急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》中的STEMI 诊断标准［7］，发病时间＜12 h；（3）出血风险CRUSADE 评分＞40 分，属于高出血风险［8］；（4）符合行PCI 手术适应证；（5）患者及家属签署知情同意书。排除标准：（1）患者长期口服华法林，PCI 术前48 h 内已用静脉溶栓药物，PCI 术前12 h 内皮下注射低分子肝素，或PCI术前4 h 内已静脉注射普通肝素；（2）近1 个月内有大手术、深部穿刺或活动性出血病史；（3）合并血液系统疾病、恶性肿瘤、严重肝功能不全等；（4）存在抗凝或PCI 术禁忌，或对阿司匹林、氯吡格雷、阿加曲班、替格瑞洛、肝素、碘造影剂等药物过敏。按照随机数字表法将所有患者分为A、B、C 3组，每组52 例，采用双盲法试验。本研究经焦作市人民医院伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法三组患者在PCI 术前及术后均给予阿司匹林肠溶片+替格瑞洛或+氯吡格雷。同时依据病情给予相应的冠心病二级预防治疗，如他汀类药物、ACEI/ARB类药物和β受体拮抗剂。患者均采用Seldinger 法穿刺右侧桡动脉，置入6F 或7F 鞘管，通过鞘管注入普通肝素3 000 U，行冠脉造影，明确梗死相关动脉（infarction related artery，IRA），评估IRA 血栓负荷及术前心肌灌注指标。三组患者术中均静脉注射国产阿加曲班（规格：10 mg/20 mL，达贝，天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字H20050918），但给药剂量及设定维持ACT目标范围不同：A 组先给予负荷剂量165 μg/kg 静脉注射，之后以（260 ～310）μg/（kg·h）持续静脉泵入，及时调整剂量维持ACT 在（200 ～249）s 区间内至术毕；B 组先给予负荷剂量200 μg/kg 静脉注射，之后以（325 ～375）μg/（kg·h）持续静脉泵入，及时调整剂量维持ACT 在（250 ～300）s 区间内至术毕；C 组先给予负荷剂量235 μg/kg 静脉注射，之后以（390 ～440）μg/（kg·h）持续静脉泵入，及时调整剂量维持ACT 在（301 ～350）s 区间内至术毕［9］。PCI 术毕再次行冠脉造影，观察支架位置及心肌灌注指标，手术完成。以残余狭窄≤20%，术毕TIMI血流Ⅲ级定义为PCI 手术成功。

1.3 观察指标

1.3.1 ACT 值的动态变化在导管室内应用ITC Hemochron Jr. Signature 型全血血凝测定仪（美国International Technidyne Corporation 公司生产，国食药监械进字2008 第2401140 号），分别于阿加曲班给药前和给药后5、10、30 min 以及停药即刻、停药后30、60 min 检测并记录活化凝血时间（activated cloting time，ACT）的动态变化。

1.3.2 心肌灌注指标PCI 术前后均由2 名独立术者进行评价并记录。检测两组患者心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级、TIMI 心肌灌注分级（TIMI myocaidial perfusion grade，TMPG）、校正TIMI 血流计帧数（corrected TIMI frame count，cTFC）。即cTFC=左前降支帧数/1.7。

1.3.3 出血事件观察并记录三组患者PCI 术后7 d 内的出血事件。出血程度参照TIMI 出血分级标准［10］分为：（1）大量出血：包括呕血、大量血便或颅内大出血，临床可见明显出血（包括影像学诊断）使血红蛋白下降≥50 g/L 或红细胞比容下降≥15%；（2）少量出血：自发性肉眼血尿、咯血、呕血、血便，临床可见出血（包括影像学诊断）使血红蛋白下降≥30 g/L 或红细胞比容下降≥10%，临床未见出血（包括影像学诊断）而血红蛋白下降≥40 g/L但≤50 g/L，或红细胞比容下降≥12%，但≤15%；（3）微量出血：临床可见轻微出血，包括鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜出血、穿刺部位瘀斑或血肿、肉眼血尿，但失血程度未达到以上标准。

1.3.4 主要不良心脑血管事件（major adverse cardiac events，MACE）PCI 术后6 个月内，通过电话、门诊复查进行定时随访，MACE 包括再发心绞痛、再发心肌梗死、靶血管血运重建、脑梗塞、脑出血、心力衰竭、心源性死亡。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0 统计软件进行统计学分析，计量资料符合正态分布以（）表示，多组间比较采用单因素方差分析，正态分布方差齐的组间两两独立样本间比较采用t检验，偏态计量资料采用非参数Mann-WhitneyU检验；不同时间点重复测量数据的比较采用重复测量方差分析。计数资料以率表示，组间等级资料采用秩和检验；组间非等级资料比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料三组患者的性别、年龄、发病时间、实验室指标、危险因素、体质量指数等之间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

2.2 ACT 值动态变化术中ACT 值监测结果显示：给药后10 min 至停药，A 组（52 例）均在（200 ～249）s；B 组（52 例）均在（250 ～300）s；C 组（52 例）均在（301 ～350）s。达到了研究对分组的要求。各时间点三组患者ACT 值之间比较采用单因素方差分析，给药前三组患者ACT 值之间比较（P＞0.05），差异无统计学意义；给药后三组患者ACT值之间比较（均P＜0.001）；给药后ACT 值动态变化的比较，采用重复测量方差分析，A 组ACT 值低于B 组（F组间= 615.384，P组间＜0.001）；B 组ACT 值低于C 组（F组间=1246.550，P组间＜0.001）。见表1。

表1 三组患者ACT 值动态变化的比较Tab.1 Comparison of ACT value dynamic change among three groups ±s，s

表1 三组患者ACT 值动态变化的比较Tab.1 Comparison of ACT value dynamic change among three groups ±s，s

组别A 组（n=52）B 组（n=52）C 组（n=52）F 值P 值重复测量方差分析给药前163.1±19.2 158.8±15.4 155.7±18.1 2.267 0.107 F 时间=1 147.191，F 组间=615.384，F 交互=96.759；P 时间＜0.001，P 组间＜0.001，P 交互＜0.001给药后5 min 193.4±15.2 215.0±14.5 249.8±15.5 185.373＜0.001给药后10 min 222.7±12.0 268.8±11.0 324.9±12.1 989.169＜0.001给药后30 min 223.1±11.8 274.4±11.1 325.7±12.7 967.605＜0.001停药即刻223.6±10.3 278.0±13.4 322.4±11.7 904.245＜0.001停药后30 min 161.1±11.0 163.7±13.4 218.5±16.1 293.935＜0.001停药后60 min 160.6±14.2 164.64±15.9 186.0±15.0 43.104＜0.001

2.3 心肌灌注水平PCI 术前A 组与B 组、B 组与C组患者TIMI血流分级、TMPG分级及cTFC帧数比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。PCI术后B组患者的心肌灌注指标（TIMI血流分级、TMPG 分级、cTFC 帧数）均优于A 组（P= 0.012、0.006、0.005）；B 组与C 组患者的心肌灌注指标比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2-3。

表2 3 组患者PCI 术前心肌灌注水平的比较Tab.2 Comparison of myocardial perfusion level among three groups before PCI 例（%）

表3 3 组患者PCI 术后心肌灌注水平的比较Tab.3 Comparison of myocardial perfusion level among three groups after PCI 例（%）

2.4 出血事件PCI 术后7 d 内，A 组出血事件发生率与B 组比较，差异无统计学意义（P= 0.057）；B 组出血事件发生率低于C 组，差异有统计学意义（χ2=5.216，P=0.022）。见表4。

表4 3 组患者PCI 术后7 d 内出血事件发生率的比较Tab.4 Comparison of incidence of internal bleeding events 7 days after PCI among three groups of patients 例（%）

2.5 MACEPCI 术后6 个月内，B 组MACE 发生率低于A 组，差异有统计学意义（χ2= 4.308，P=0.038）；B 组MACE 发生率与C 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 三组患者PCI 术后6 个月内MACE 发生率的比较Tab.5 Comparison of the incidence of MACE within 6 months after PCI among three groups of patients 例（%）

3 讨论

本文结果显示，PCI 术中三组患者按照设定的阿加曲班不同给药剂量及维持ACT 目标范围进行给药，迅速获得了ACT 不同目标范围的分组：A 组（52 例）均在（200 ～249）s；B 组（52 例）均在（250 ～300）s；C 组（52 例）均在（301 ～350）s，达到了研究对分组的要求。同时每组患者的抗凝强度ACT 水平随着阿加曲班给药量的增加而升高。可见阿加曲班的剂量-抗凝效应呈量效关系，说明ACT 值的变化幅度与阿加曲班给药剂量呈现剂量、浓度依赖性［11］。静脉注射阿加曲班起效迅速，可在5 min内达到PCI 的有效抗凝范围（ACT ＞225 s），并可始终保持稳定有效的血药浓度，停药后ACT 水平迅速回落至基础值，说明阿加曲班没有蓄积性。在相当宽的剂量范围或者抗凝水平内无明显出血，抗凝强度和安全性可以预测和控制［12-13］。因为阿加曲班是一种高选择性直接凝血酶抑制剂，其分子质量小，对于游离的和与血凝块结合的凝血酶均能发挥作用［14］。其可穿过纤维蛋白栅栏，可直接进入到血栓内部，通过与凝血酶催化位点可逆性结合，直接抑制已经与纤维蛋白结合的凝血酶，发挥抗凝作用［15］。同时还能阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生［16］。与普通肝素不同，它无抗原性，构效关系明确，其作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ，不会被蛋白酶分解，不与血浆蛋白结合，个体差异小，有效的血药浓度易于稳定［17］。其代谢快，半衰期39～51 min，比肝素类药物半衰期短［18］。阿加曲班主要通过肝脏代谢，肾功能不全时无须减量，肝功能不全时应适当减量，并必须加强监测［19］。阿加曲班与肝素抗体无任何交叉反应，不会诱发HIT 抗体或抗血小板抗体的产生，其发挥抗凝作用不影响血小板功能，不引起血小板数量减少，不会导致出血时间延长［20］，因此，其安全剂量范围均较宽。

本文结果发现，三组患者维持三个不同ACT目标范围，其心肌灌注指标、出血风险及临床预后也出现明显不同。PCI 术毕即刻，B 组和C 组患者的心肌灌注指标均优于A 组；PCI 术后7 d 内，A 组和B 组患者的出血事件发生率均低于C 组；PCI术后6 个月内，B 组和C 组患者的MACE 发生率均低于A 组。综合分析，B 组维持ACT（250 ～300）s，其同时满足了心肌灌注好、出血事件少、临床预后好三个方面，因此B 组的抗凝方案为高出血风险STEMI 患者的较优抗凝方案。对于高出血风险STEMI 患者的患者，建议应用阿加曲班给予负荷剂量200 μg/kg 静脉注射，之后以（325 ～375）μg/（kg·h）持续静脉泵入，及时调整剂量维持ACT 在250 ～300 s 区间内至术毕。其抗凝疗效较好，出血发生率较低，安全性较好。但本研究也存在一定的局限性，作为单中心研究，样本量较少，随访时间仅有6 个月。根据既往常规抗凝维持ACT 范围（200 ～350）s 人为地均等划分为3 个区域，最终发现（250 ～300）s 为相对较好方案，尚不足说明其为最佳方案。更科学的ACT 维持范围仍有待大规模、多中心、长期随访的临床试验进一步验证。