Mini-CHOP方案治疗老年血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤临床观察

闫春梅，白忠旭

(1.中国人民解放军联勤保障部队第988医院肿瘤血液科，河南 郑州 450007;2.郑州市第二人民医院骨科，河南 郑州 450015)

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T cell lymphoma,AITL)是一种机体T细胞异常增生、滤泡上皮细胞和高内皮血管异常增生的罕见外周T细胞淋巴瘤，具有独特临床病理和生物学行为，其发病率低，病程呈侵袭性，侵袭度高、发展快、预后差，5 a总体生存率约为30%[1]。AITL是临床上较为常见的侵袭性外周T细胞淋巴瘤，占外周T细胞淋巴瘤的15%～20%，占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%[2]。AITL患者临床表现差异很大，患者可有多种多样的临床表现，临床上多数患者因自身浅表淋巴结肿大和B症状(体质量减轻、发热、出汗、夜间盗汗或皮肤瘙痒等)来医院就诊，还有一部分患者临床主要表现为自身免疫失调、全身出现皮疹等症状[3]，因此对于AITL患者来说，早期发现、诊断和治疗尤其重要。AITL尚无规范的金标准治疗方案，目前环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松龙(CHOP)方案是治疗AITL的标准方案，但对于老年患者，该方案不良反应较为明显，多数老年患者难以耐受该治疗方案，且治疗后容易复发。与年轻患者相比，老年AITL患者在治疗上有其自身特点。2017年1月至2019年1月我科收治的3例老年AITL患者均采取mini-CHOP方案化疗，并获得了较为满意的临床结果，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料入组2017年1月至2019年1月我科收治的3例老年AITL患者。男1例，女2例。年龄76～80岁，中位年龄78岁。3例患者均有可测量病灶，均经病理和免疫组织化学证实为Ⅲb期患者。3例患者均以发热、淋巴结肿大为首发症状，其中淋巴结肿大以颈部淋巴结肿大最明显，且均有不同程度的贫血。所有患者既往病史、体格检查、实验室检查和影像学资料均完整，其中2例患者合并高血压病、1例患者合并腔隙性脑梗死。

1.2 治疗方法入院后完善实验室(肝功能、肾功能、血常规、凝血功能等)、心电图、胸片和心脏彩超等常规检查，对患者机体状况进行全面评价，同时3例患者化疗前均签署了知情同意书。Mini-CHOP方案组成：环磷酰胺500 mg/m2(静脉滴注、第1天)，长春新碱1 mg(静脉滴注、第1天)，表柔比星50 mg/m2(静脉滴注、第1天)，醋酸泼尼松40 mg/m2(口服、第1～5天)，每21 d为1个治疗周期，完成6～8个周期后评价疗效。对于出现恶心呕吐患者静脉推注盐酸托烷司琼5 mg止吐，磷酸肌酸钠静脉滴注预防蒽环类药物心脏损伤及碳酸氢钠碱化尿液等。

1.3 疗效及安全性评价按照国际抗癌联盟和WHO公布的标准进行临床疗效评定：完全缓解：所有肿瘤病灶完全消失，维持持续时间至少1个月以上；部分缓解：肿瘤病灶缩小大于50%，患者病情无进展，维持时间至少超过1个月，期间无新发病灶生成；稳定：病灶缩小小于50%或病灶增加但未超过25%，维持时间不少于1个月；进展：肿瘤病灶增大超过25%，或有新发的病灶产生。应用美国国立癌症研究所通用毒性标准3.0版评价治疗相关不良反应。

1.4 随访主要通过门诊复诊和电话对3例老年AITL患者进行随访，随访日期截止到2020年12月31日，中位随访时间为15.6个月。

2 结果

2.1 治疗和随访情况3例老年AITL患者中，2例患者完成了8个周期的规范性化疗，1例因个人情况只完成6个周期的规范性化疗。3例患者均获得随访。

2.2 临床疗效3例患者按临床疗效评定标准均达到完全缓解，3例患者随访复查时，未见体表淋巴结肿大。

2.3 不良反应治疗过程中，3例患者均出现恶心、呕吐等胃肠道反应，应用止吐、促进胃肠蠕动等药物治疗后症状消失。2例患者出现轻度的骨髓抑制，血常规检查显示血红蛋白含量和中性粒细胞比率低于正常，给予粒细胞集落刺激因子和抗生素抗感染治疗后，血常规检查恢复正常。1例患者谷丙转氨酶和谷草转氨酶轻度增高，但均未超过正常值的2倍，应用复方甘草酸苷和异甘草酸镁注射液治疗后转氨酶降至正常。

3 讨论

早期AITL被称为血管免疫母细胞性淋巴结病，被认为属于瘤前病变，后随着研究的深入，认为其属于T细胞淋巴瘤。在1992年的Kiel分类中，被定义为血管免疫母细胞性淋巴结病型T细胞淋巴瘤，2 a后的REAL分类中被正式命名为AITL并沿用至今[4]。AITL 的发病机制目前无统一定论，在患者体内常检测到人类疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒和EB病毒等，因此有学者认为与病毒感染导致的免疫障碍相关，认为病毒促进B细胞增生活化，最终导致滤泡树突细胞增生、血管内皮细胞肿胀、异常蛋白血症与B免疫母细胞增生等[5]。另外AITL患者自身免疫病发生率高，患者对皮质激素反应好，均提示AITL的发生机制与自身免疫相关[6]。本研究中，3例患者确诊时均有血小板减少表现，经治疗后，在随访期内血小板计数均恢复至正常范围。

AITL主要好发于老年人群，中位年龄为65岁[7]，男性略多于女性，确诊时通常已处于临床晚期。本研究3例患者均为老年人，符合AITL好发人群，3例患者均为Ⅲb期。AITL主要临床表现为全身的淋巴结肿大，2/3以上的患者伴随B症状，这部分患者可同时存在肝脾肿大，超过20%患者可累及2个以上的结外部位，超过2/3的患者存在骨髓侵犯，半数患者可存在红疹、丘疹、黄斑或结节病变等皮肤病病变，随着病情的进展，患者皮肤浸润逐渐加重，并可出现细胞异型性，主要表现为淋巴细胞异型性[8]。在AITL发病初期，近2/3的患者还可产生多关节疼痛、水肿和胸腹腔积液等与淋巴瘤相关联的症状；超过60%的患者确诊时伴有骨髓浸润，65%的患者伴有贫血；另外，临床上有一部分AITL患者，可有单克隆血清免疫球蛋白增多、抗平滑肌抗体阳性、高丙种球蛋白血症和类风湿因子阳性等特殊实验室指标异常[9]。本研究3例患者均与AITL常见临床表现符合，经治疗后症状均出现缓解。

AITL诊断主要依赖于组织病理、分子病理及免疫组化等检查。肿大的淋巴结是组织活检的主要组织来源，AITL病理复杂多变，其典型表现有以下几个方面：1)被浸润的淋巴结结构被完全破坏或部分被破坏，50%的患者可见残存的生发中心或滤泡；2)高内皮静脉增生显著，主要表现为树枝状增生；3)肿瘤细胞呈灶性或弥漫性在副皮质区内浸润；4)背景细胞有多种，复杂多变，主要有浆细胞、组织细胞、免疫母细胞、类上皮细胞、嗜中性粒细胞及滤泡树突状细胞等[10]。AITL患者肿瘤细胞可表达多种免疫表型，例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD10和CD38等，绝大多数患者可特异性表达CD38。有文献[11]报道，AITL患者肿瘤组织细胞质可高表达CXCL13，所以CXCL13的水平可当成诊断AITL的特异性指标之一。由此可见，确定滤泡辅助性T细胞表面的免疫表型可显著提高AITL的临床诊断率。本研究中3例患者病理检查均表现为淋巴结结构消失，生发中心缺失，血管新生明显，均有CD38和CXCL13表达，与文献报道一致。

AITL需与以下淋巴瘤相鉴别：1)霍奇金淋巴瘤：两者均有复杂的炎性背景，但霍奇金淋巴瘤有特征性的R-S细胞，没有胞浆透亮的肿瘤细胞，也没有滤泡树突细胞网和分支状小血管；2)非特指型外周T细胞淋巴瘤：两者都表达T细胞免疫标记，但AITL表现为高表达CXCL13、CD10等，且表达滤泡辅助T细胞标记及滤泡树突细胞网；3)富于T细胞的大B细胞淋巴瘤：该病可见形态呈免疫母细胞样细胞分布于反应性T小淋巴细胞内，主要以T细胞增生为主，但不表达CXCL13、PD-1、CD10等滤泡辅助T细胞免疫标记，不见滤泡树突细胞网及分支状小血管；4)淋巴结反应性增生：该病淋巴结结构完整，无分支状高内皮小静脉及滤泡树突细胞增生。

AITL呈侵袭性，目前多采取姑息治疗，预后差。近年来，AITL的研究热点主要集中在关于其预后因素方面。Mourad等[12]报道，AITL患者的5 a总生存率仅为33%，多因素分析结果显示，伴有纵隔淋巴结肿大、男性患者、患者合并贫血是影响总生存率的重要因素。Tokunaga等[13]多中心回顾性研究显示，60岁及以上年龄、患者白细胞计数高于正常、血小板计数低于正常、合并贫血及侵犯超过1个部位的淋巴结外组织均是影响AITL预后的重要临床因素。Xu等[14]报道，AITL患者2、5和10 a的临床缓解率为46.8%、32.9%和21.9%，影响患者预后的危险因素有男性、年龄>70岁和就诊时临床分期晚。由于本病发病率极低，本研究病例数较少，未进行生存分析相关。多项研究[15-16]分析显示，病变累及骨髓和C反应蛋白水平高低是影响AITL的独立预后因素。本研究中，3例患者都存在病变累及骨髓，说明AITL患者病程中容易出现病变累及骨髓。另有研究[17]显示低白蛋白血症、发热、高龄等都与不良预后有关。本研究3例均为老年患者，均有发热、低蛋白血症，与既往研究一致。

AITL病理和临床表现变异性大，病变严重程度不一，多数患者在分期较晚时才到医院就诊、治疗，随着年龄的增长，AITL的发病率逐渐增加，AITL目前已成为老年人群常见肿瘤[18]。AITL以B症状和淋巴结肿大为临床特征，以中老年人为高发人群，其临床发病率低，少数患者不治疗即可自行临床缓解，但多数患者临床主要表现为侵袭性进程[19]。

目前，最被广泛采用和治疗有效的AITL治疗方案是CHOP方案。CHOP方案联合依托泊苷和吉西他滨，虽然结果类似CHOP方案，但骨髓抑制和中性粒细胞减少性发热的发生率增高。老年AITL患者的主要治疗目的是延长患者生存时间，改善其生存状况。

本研究结果显示，3例老年AITL患者均获得完全缓解，主要不良反应均为轻度胃肠道症状、骨髓抑制、肝功能损伤等。这提示，mini-CHOP方案治疗老年AITL患者疗效肯定，且安全性高。