生理性缺血训练临床应用研究进展

田春云，杨梦竹，杨铭霞，梁红霞

生理性缺血训练(physiological ischemic training,PIT)是指通过血压计袖带加压或骨骼肌等长收缩形成可控的生理性缺血，继而促进远隔病理性缺血部位侧支循环的形成，促进缺血区功能恢复[1-3]。随着PIT在临床中的应用开展，研究者对PIT应用于临床的安全性、应用范围提出了新的观点，对其作用机制也有了更近一步的研究。本研究对国内外相关文献进行综述，为PIT在临床的应用开展提供参考与借鉴，也为缺血性疾病(如缺血性心脏病、脑缺血性疾病、周围动脉疾病)的康复治疗提供新思路。

1 PIT概述

Murry等[4]通过动物实验首次提出了缺血预适应(ischemic preconditioning,IPC)的概念。Przyklenk等[5]对实验犬的冠状动脉左回旋支进行缺血再灌注处理,再夹闭冠状动脉左前降支1 h，发现心肌梗死面明显减少，随后提出了远隔缺血预适应(remote ischemic preconditioning,RIPC)的概念。有研究证实，治疗性血管生成是一种内源性的器官自我保护机制，当内源性血管生成对器官功能不理想时各种血管生成生长因子和祖细胞可促进侧支发育[6-7]。此后，研究团队通过大量动物验提出，将在正常肢体骨骼肌进行训练造成骨骼肌反复短暂缺血，促进远隔病理性缺血部位侧支循环形成的过程称之为PIT[1-3]。如今PIT促进缺血区域侧支循环生成的作用不仅得到多项研究的证实，而且其在临床中的应用范围逐渐拓展，训练方案也开始多样化。

2 PIT方案

目前关于PIT的方案有多种形式，如等长收缩运动、袖带加压、止血带捆扎等，但无论采用何种方式其目标均是通过一种无创的方法使骨骼肌产生短暂的可逆的缺血，从而达到PIT的目的。目前临床研究采用的训练方案多为等长收缩训练或血压计袖带加压训练。

等长收缩训练的具体方法为：通过相应规格的握力器，用主观最大努力持续握拳并计数，坚持握持1 min放松1 min的10个循环，双手各完成10个循环为完整的1组，每天2组，每周训练5 d，周期为3个月[8]。运动过程中要求训练者保持平静呼吸，避免因手臂用力而憋气。研究表明，等长收缩诱导的PIT可通过增加血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)的释放促进远隔缺血心肌侧支循环的形成，从而能够在心肌梗死时保护心肌，减少心肌梗死面积[9-10]。

血压计袖带加压训练是通过使用血压计加压至200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，上臂进行充气3 min放气5 min，双臂各进行1次为1组，每天3组，每周训练5 d，训练周期3个月[8]。有学者通过兔生理性缺血模型，发现袖带加压训练较等长收缩训练在促进远隔部位侧支循环生成方面具有更好的效果[3]。独磊等[11]的研究证实袖带法可明显增加单支冠状动脉慢性完全闭塞病变病人的心肌灌注，改善左心室功能。通过比较可知等长收缩训练是需要主动运动的方式，而血压计袖带加压只是一种被动训练，对有自主活动能力的病人来说等长收缩运动显得更加便捷和安全；而对无法进行主动运动的病人，血压计袖带加压训练则更具有优势。因此，在PIT的临床应用过程中要依据病人的具体情况选择合适的训练方式，必要时还可针对病情特殊的病人对训练方式进行改善与创新。

3 PIT生理机制及其安全性

关于PIT诱导侧支循环生成的部分理论已被研究所证实。多项研究表明PIT的发生机制与细胞、分子、蛋白质之间的相互作用密不可分。PIT不仅能够诱导蛋白参与能量代谢、细胞迁移、蛋白质折叠等，并可上调VEGF及VEGF信使核糖核酸(mRNA)在循环中的表达，增加循环EPCs的迁移，从而促进远隔的缺血组织侧支循环形成，保护缺血部位[12-14]。但关于PIT的基本机制非常复杂，仍需要进一步研究和验证。

既往有观点认为等长收缩运动可能会引起较高的心率及血压反应从而增加心肌缺血的风险，因此一直未能在临床上广泛运用。然而近来多项系统综述和荟萃分析表明等长阻力训练可以降低训练者的血压，并认为该类型的运动可有效预防高血压[15-16]。此外，有研究证实每周3次8 min的等长阻力训练，能够将参与者的收缩压降低6～7 mmHg，相当于心肌梗死风险降低13%,卒中风险降低22%[17]。有学者将PIT应用于冠心病合并心力衰竭病人，训练过程中病人心率、血压均波动在安全范围,且无明显心肌缺血和头晕不适等情况发生[18]。陈卫海等[19]的一项Meta分析表明PIT不仅可以降低血压，改善心功能，而且在冠心病病人中的应用是相对安全的。虽然以上研究证实将PIT应用于心血管疾病是相对安全的，但其在脑缺血性疾病、周围动脉疾病等的应用安全性还有待进一步明确。因此，为降低PIT训练过程中不良事件的发生风险，做好训练前的评估与危险分层，进行医学监测和管理仍十分必要。

4 PIT的临床应用

4.1 在缺血性心脏病中的应用 随着PIT通过远隔训练缺血促进缺血区域侧支循环生成作用在动物研究中的研究进展[13,20-21]，PIT最先被应用于心血管疾病病人中。李咏雪等[22]将PIT应用于冠心病病人，发现该训练可促进心肌缺血区域侧支循环的生成，并认为可能与训练后循环中EPCs数量、VEGF浓度和一氧化氮(nitric oxide,NO)浓度增加有关。有学者将PIT应用于65例冠状动脉造影存在一支血管病变的冠心病病人，经冠状动脉造影结果证实PIT可促进冠心病病人急性冠状动脉闭塞时缺血心肌侧支流动指数增加[23]。一项针对冠心病合并心力衰竭病人的临床研究表明PIT能改善冠心病合并心力衰竭病人的运动能力，同时提高生命质量，且进一步证实了PIT可能通过VEGF 释放促进远隔缺血心肌侧支循环形成的观点[18]。以上研究证实PIT可有效促进冠状动脉缺血区侧支循环的建立，增加心肌缺血灌注，改善心功能，可作为心血管疾病病人心脏康复治疗的新手段。

4.2 在缺血性脑血管疾病中的应用 PIT在心血管疾病的成功应用使研究者将其应用范围拓展至脑缺血性疾病中。近来有研究总结了血管生成对大脑模型系统中局灶性缺血后有益结果的证据，表明在啮齿类动物和非人灵长类动物模型中从脑缺血后4 d开始，在缺血核心的边缘或缺血周边，可以检测到内皮细胞增殖和随后的血管生成[24]。有研究通过对鼠脑卒中模型进行PIT，发现脑梗死、神经功能缺损和神经元凋亡明显减少，该研究还表明在1周和2周的PIT后循环中VEGF的mRNA和蛋白表达增加，认为PIT可促进卒中后脑血管生成和保护神经功能，为脑卒中病人的康复治疗提供新的思路[25]。Hou等[26]在中国60多所医院招募缺血性卒中或短暂性脑缺血发作症状的颅内动脉粥样硬化性狭窄的病人，进行一项随机、双盲、平行对照的临床研究，训练组、对照组各1 500例。训练组接受为期12个月的袖带加压治疗，在大约3年的研究期发现袖带加压训练12个月将减少缺血性脑卒中的发生。有学者将PIT应用于急性脑梗死病人，发现观察组病人VEGF和EPCs 的表达显著增加，认为PIT可能的机制是通过VEGF的释放增加促进脑缺血区侧支循环生成，保护神经功能促进病人运动能力恢复[27]。Hess等[28]认为等长收缩训练可能在有血管危险因素的阿尔茨海默病轻度认知障碍阶段管理中发挥有效作用，考虑其机制可能是等长收缩训练刺激的反应性充血引发了一系列血管、神经营养和神经内分泌事件，导致认知功能的改善，并认为该训练方式可预防、减轻阿尔茨海默病或延缓阿尔茨海默病的进展。Meng等[29-30]对症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄病人进行连续300 d的袖带加压缺血训练，发现在对照组中90 d和300 d时复发性卒中的发生率分别为23.3%和26.7%。而在训练组复发性卒中发生率在90 d和300 d时分别降低到5.0%和7.9%，且训练组平均恢复时间较对照组缩短，脑灌注状态也明显改善；此后又将此训练方法应用于高龄(80～90岁)颅内动脉狭窄病人中证实该训练方法可安全抑制脑卒中复发，防止脑缺血，并改善病人的炎症和凝血的血浆生物标志物。Zhou等[31]同样将袖带加压训练应用于高龄颅内动脉粥样硬化性狭窄病人，发现高龄病人认知障碍改善。宋春梅等[32]对84例缺血性脑血管疾病病人进行12个月的袖带加压训练后发现该训练可有效改善缺血性脑血管疾病病人脑循环和脑氧代谢，且安全性较高。以上研究表明，生理性缺血可促进脑缺血区侧支循环生成，改善脑灌注状态，加快功能恢复同时提高生存质量。但大脑对缺血缺氧十分敏感，脑缺血性疾病病人也通常伴有更加复杂的病情，因此在训练过程中会有更多的困难与挑战，这就要求PIT在训练方案有更多的形势创新。

4.3 在周围动脉疾病中的应用 间歇性跛行是下肢动脉粥样硬化的一种症状，其特征是运动过程中下肢肌肉疼痛和抽筋，导致病人身体活动减少，生活质量降低，心血管疾病发病率和病死率增加[33-34]。体育运动锻炼对周围动脉血管疾病病人的有益作用已被证实[35]。

Balin等[36]对患有周围动脉疾病训练组病人每天交替进行袖带加压训练，在训练过程中记录初始步行距离(ICD)、总步行距离(TWD)和跛间歇时间(TRC)。结果接受袖带加压训练的病人ICD和TWD明显增加，末次跑步机测试中TRC显著降低。证实了袖带加压训练诱导的PIT对外周动脉疾病病人的有益作用。Correia等[37]对周围动脉疾病病人进行8周的等长收缩训练后证实等长收缩训练可降低周围动脉疾病病人的臂舒张压，改善局部血管功能。以上研究证实了PIT对周围动脉疾病病人的益处，且该训练方式不仅较传统的体育训练方式可减轻病人痛苦，对心血管疾病病人也大有裨益。

5 小结

PIT作为一种无创、简便、经济的治疗性血管生成方式在缺血性疾病领域具有很大的应用价值，其获益也是多方面的。该训练既可作为疾病治疗与康复的手段，延缓或逆转疾病的发展进程，减轻病变，提高生存质量，也为因病情复杂无法手术的病人提供新的治疗手段。但应用的前提是要掌握缺血训练的适应证，做好训练前的评估与危险分层，进行必要的医学监测和管理，降低训练过程中不良事件的发生风险，保证病人的安全。另外，关于PIT的作用机制还尚需进一步阐明，未来也需要多中心、大样本临床数据进一步证明PIT在临床应用中的安全性及有效性。尽管目前PIT的临床研究十分有限，但随着临床实践及研究的不断深入，PIT方案的不断创新，PIT将具有更加广泛的临床应用前景。