基于浊毒理论运用化浊解毒法治疗慢性萎缩性胃炎研究进展※

王艺灿 程祎睿 刘紫薇 周金业 张浩锋 贾雪梅 郭榆西 李 泽 杨 倩 李博林

(1.河北中医学院研究生学院2021级硕士研究生，河北 石家庄 050091；2.河北中医学院研究生学院2020级博士研究生，河北 石家庄 050091；3.河北中医学院研究生学院2021级博士研究生，河北 石家庄 050091；4.河北中医学院研究生学院2019级硕士研究生，河北 石家庄 050091；5.河北中医学院第一附属医院脾胃病科，河北 石家庄 050011)

慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)以胃黏膜上皮固有腺体萎缩乃至消失为特征，好发于有胃癌家族史、患有持续性消化不良、缺铁性贫血、自身免疫性疾病及长期使用质子泵抑制剂的成年人[1]。目前研究普遍认为，CAG是胃炎发展为胃癌的重要阶段，控制住CAG可以降低癌变的可能。西医可以通过胃镜等诊断，采用“四联疗法”根除幽门螺杆菌(Hp)等治疗，虽然可以有效根除Hp，但是对于Hp伴有肠上皮化生者，其胃酸分泌减少，胃黏膜已变薄, 腺体已萎缩, 长期应用“四联疗法”中的质子泵抑制剂会抑制胃酸分泌，进一步加重黏膜萎缩和肠上皮化生, 甚至会加速癌变。中医学并无CAG这一病名，多根据其临床症状将其归为“胃脘痛”“胃痞”“痞满”“心下痛”等范畴。近年来研究证实，中医辨证治疗可以改善胃黏膜肠上皮化生和异型增生[2]。浊毒理论是国医大师李佃贵教授结合中医学基础理论及其临床经验总结出的一套完整的理论体系。在中医学整体观和辨证论治的指导下，采用化浊解毒法遣方用药治疗CAG，往往能获得满意的临床疗效。现将基于浊毒理论，采用化浊解毒法治疗CAG的研究进展综述如下。

1 浊毒的概念

浊毒理论是建立在《内经》关于清浊有关认识的基础之上，并受到历代医家对“毒”认识的启发。《灵枢·阴阳清浊》载：“受谷者浊，受气者清。清者注阴，浊者注阳。浊而清者，上出于咽，清而浊者，则下行。清浊相干，命曰乱气。”古代文献中“浊”既包括生理之“浊”，即水谷精微的浓浊部分，又有病理之“浊”，即机体排泄的秽浊之物。“毒”既指邪气蓄积，又可概指对人体有害的物质。李佃贵教授将“浊”与“毒”合而称之，提出“浊毒”的概念，其认为浊毒可以分为天之浊毒、地之浊毒、人之浊毒，天之浊毒来源于外界环境，地之浊毒来源于水和食物，人之浊毒与情志和习惯相关，浊毒胶结于人体毒害细胞、组织和器官。水谷精微可以细分为水精微和谷精微，故狭义的浊毒也可分为湿浊毒、谷浊毒，湿浊毒是水湿、痰饮等浊邪进一步发展的结果，谷浊毒则是机体运化失常堆积的谷精微久蕴化热而产生的病理产物[3]。王彦刚教授认为“浊毒”是一种热性之邪，毒因热而起，浊由湿而来，清热应当贯穿论治浊毒的始终，此外浊毒还与气血津液运行不畅相关[4]。浊毒与湿热源同而质异，虽均为体内津液代谢障碍所形成的病理产物，在病机和临床表现上基本一致，但在程度上却有所差别，浊轻为湿，湿重为浊，湿热易治，浊毒难除[5]。孙建慧等[6]立足于浊毒理论和脏腑观，从脾虚—肠道菌群失调—浊毒和脾虚—免疫功能障碍—浊毒探讨浊毒生成之源，归纳脾虚生浊成毒的致病特性，创建脾虚浊毒论，补充和完善了浊毒理论。

2 CAG与浊毒

浊毒既是病理产物又是致病因素。CAG患者脾胃运化功能和气机升降功能失调，脾虚生湿，又复感外界湿气，阳气升发无力，故酿湿为“浊”。所以“浊邪”具有湿邪重浊黏滞、易阻遏气机、缠绵难愈、损伤阳气的病理特征，在体内郁久化热便生“毒”。“毒”蕴结人体会阻碍气血津液运行，又促使“浊”的产生，两者相互作用，使疾病缠绵难愈。浊毒内蕴日久会耗伤胃阴，伤及胃络，使气血不能濡养胃腑，致腺体逐渐萎缩，黏膜日益变薄，萎缩后气血更加衰败从而又加重萎缩，形成恶性循环[7]。李佃贵教授认为，CAG伴异型增生的形成主要与浊毒、气滞、痰阻、血瘀、虚衰有关，其中浊毒内蕴是病机的关键，后期虚实相兼，津液阴血耗伤，胃失濡养，化浊解毒应当贯穿治疗的整个过程[8]。有研究表明，CAG浊毒内蕴证在胃镜下有多样的表现，胃黏膜病理学诊断为萎缩的胃镜像多表现为结节状(占50.00%)，CAG伴Hp感染的胃镜像多表现为出血点(占100%)，CAG伴肠上皮化生的胃镜像多表现为花斑状(占96.77%)，CAG伴异型增生的胃镜像多表现为结节状(占45.00%)，胃黏膜病理学诊断为活动性的胃镜像多表现为水肿充血(占43.86%)[9]。

3 化浊解毒法治疗CAG临床研究

3.1 缓解临床症状，提高Hp根除率 CAG浊毒内蕴证患者多见胃脘疼痛、堵闷感，面色晦黯，畏寒肢冷，脉弦滑等，既可出现便秘，又可出现大便黏腻不爽，且浊毒内蕴，伤阴则口干，扰动心神则失眠，舌质多黯红，苔多黄腻[10]。CAG症状恼人，病程漫长，病势缠绵，严重影响患者日常生活。李佃贵教授辨治CAG以化浊解毒法为主，疗效显著，临床喜用黄连、茵陈、豆蔻、莱菔子、厚朴、鸡内金、绞股蓝、枳实等药物，并随证辅用清热解毒、益气健脾、芳香化湿、行气止痛、利水渗湿、活血化瘀及消食和胃等功效的药物，给浊毒以出路或截断浊毒生长之源[11]。默雪梅等[12]将46例Hp阳性CAG伴肠上皮化生患者随机分为2组，每组23例，均予标准四联疗法治疗2周，治疗组同时予化浊解毒汤(药物组成：黄连、白花蛇舌草、茵陈、川芎、延胡索、枳实、川朴、藿香、薏苡仁、白术、全蝎、蝉蜕)，对照组同时予胃复春片。结果显示，治疗6周时治疗组Hp根除率、总有效率均高于对照组(P<0.05)，且随访3个月时治疗组Hp复发率低于对照组(P<0.05)。白海燕等[13]将120例CAG伴Hp感染患者随机分为2组，治疗组60例予化浊解毒方(药物组成：当归、白芍、厚朴、白花蛇舌草、全蝎、川芎、黄芩、佩兰、茵陈、茯苓)治疗，对照组60例予标准四联疗法加安慰剂治疗。结果显示，治疗组临床症状、胃镜黏膜征象、病理组织学病变改善均较对照组更明显，Hp根除率更高,复发率更低(P<0.05)。白海燕等[14]认为，CAG的发生与精神心理因素相关，患者多伴有明显的焦虑、抑郁状态，从浊毒立论，自拟归连胃康方(药物组成：当归、黄连、连翘、紫豆蔻、藿香、佩兰、川芎、丹参、莪术、三七粉、郁金、八月札、败酱草、白花蛇舌草、枳实、蒲公英、藤梨根、茯苓)联合心理干预治疗CAG伴抑郁状态患者83例，并与归连胃康方治疗88例、胃复春片治疗86例对照观察。结果显示，联合组患者胃痛、胃胀的改善效果优于归连胃康方组和胃复春组，抑郁自评量表(SDS)评分低于归连胃康方组和胃复春组，临床症状疗效、内镜及病理疗效优于归连胃康方组和胃复春组(P<0.05)。王峰等[15]将106例CAG患者随机分为2组，研究组53例用三联疗法联合化浊解毒汤(药物组成：茯苓、砂仁、茵陈、半枝莲、白花蛇舌草、香附、藿香、佩兰、黄芩、黄连)治疗，对照组53例单独用三联疗法治疗。结果显示，研究组总有效率为96.23%，明显高于对照组的83.02%(P<0.05)，且研究组中医症状积分及炎症因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)水平低于对照组(P<0.05)。柳青[16]将230例CAG浊毒内蕴证患者随机分为治疗组 (120例) 和对照组 (110例)，治疗组予化浊解毒和胃方(药物组成：藿香、佩兰、砂仁、白花蛇舌草、半枝莲、半边莲、全蝎)，对照组予胃复春片治疗。结果显示，治疗组临床疗效、胃镜改善情况、抗Hp疗效均优于对照组(P<0.05)。

3.2 促进黏膜修复，调节胃蛋白酶原(PG)和胃液分泌，逆转癌前病变 西医治疗CAG胃癌前病变主要是对症治疗，很难达到逆转的效果。中医治疗治病求本，未病先防。浊毒内蕴是CAG的基本病机，化浊解毒法在逆转CAG胃癌前病变方面有一定的作用[17]。有研究表明，化浊解毒汤可以通过抑制CAG胃黏膜组织中蛋白激酶B(AKT1)来减轻胃癌前病变的严重程度[18]。任玉青等[19]采用胃康安(药物组成：藿香、佩兰、砂仁、白花蛇舌草、半枝莲、半边莲、枳实、香附、全蝎)治疗CAG胃癌前病变110例，并与胃复春片治疗98例对照观察。结果显示，胃康安可以更好地改善患者的不良情绪，降低胃黏膜损伤程度，治疗肠上皮化生或异型增生，提高患者生活质量，效果均优于胃复春片(P<0.05)。张晓利等[20]对102例CAG胃癌前病变浊毒内蕴证患者分别予胃复春片治疗(51例)和小归芍化浊解毒方(药物组成：冬凌草、藤梨根、紫豆蔻、黄连、清半夏、瓜蒌、当归、白芍、川芎、茯苓、白术、泽泻)治疗(51例)。结果显示，小归芍化浊解毒方既可以缓解患者临床症状，又能改善患者肠上皮化生及异型增生的病理组织学表现，减轻胃黏膜病变，提高PGⅠ及胃蛋白酶原比值(PGR)水平，逆转胃癌前病变，效果均优于胃复春片(P<0.05)。杨倩等[21]研究证实，化浊解毒方(药物组成：当归、全蝎、川芎、茵陈、茯苓、黄连、白芍、佩兰、白花蛇舌草、厚朴)可以促进CAG浊毒内蕴证患者腺体的恢复，改善胃黏膜肠上皮化生和异型增生，并能改善患者临床症状和胃镜下黏膜病变，提高PGⅠ及PGR水平。杨晶等[22]研究发现，化浊解毒方(药物组成： 白花蛇舌草、半枝莲、肉豆蔻、藿香、黄连、茵陈、佩兰、茯苓、黄芩、砂仁、全蝎、蜈蚣)在改善CAG胃癌前病变患者症状的同时，还能刺激胃黏膜的分泌功能，提高胃液游离酸、总酸含量，降低乳酸、亚硝酸盐以及血清胃泌素的含量，抑制胃癌前病变的进一步发展。许亚培等[23]研究发现，连朴化浊解毒汤(药物组成：黄连、厚朴、枳实、清半夏、石菖蒲、茯苓、炒白术、芦根、石斛、当归、全蝎、白花蛇舌草、半枝莲)在改善CAG胃癌前病变患者症状的同时，还能调节胃酸分泌，提高PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ水平，下调恶性肿瘤特异性生长因子(TSGF)、人胃癌抗原(MG7-Ag)水平，抑制胃癌前病变进展。黎秀煜等[24]将62例CAG患者随机分为2组，对照组31例采用常规西医治疗(Hp阳性者采用四联疗法，Hp阴性者采用雷贝拉唑肠溶片)，治疗组31例采用扶正消浊方(药物组成：蒲公英、半枝莲、九香虫、炒白术、法半夏、白花蛇舌草、炙甘草、薏苡仁、藿香、砂仁、太子参、茯苓、陈皮、莪术、连翘)治疗。结果显示，扶正消浊方可明显缓解CAG患者临床症状，降低中医证候积分，并能改善PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ水平，且与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

3.3 调节免疫，抑制细胞增殖和血管新生 娄莹莹等[25]研究发现，化浊解毒和胃方(药物组成：茵陈、佩兰、藿香、茯苓、砂仁、黄芩、黄连、半枝莲、白花蛇舌草、石菖蒲、郁金、当归、炒白芍、木香)可降低CAG患者血清血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)表达，阻断CAG向胃癌转化，还能抑制血清辅助性T淋巴细胞(Th1)型细胞因子干扰素γ(IFN-γ)过度表达，提高Th2型细胞因子白细胞介素4(IL-4)水平，使具有促炎作用的Th1向抗炎作用的Th2转化，调节Th1/Th2 平衡，改善CAG患者机体免疫异常状态。

3.4 内外结合，效果更佳 中医药除了内治法外，还有膏摩疗法、刮痧疗法、针灸疗法等外治法，中医内外合治，可以发挥更好的疗效。侯姿蕾等[26]将100例CAG患者随机分为2组，50例采用化浊解毒中药(药物组成：藿香、佩兰、清半夏、白花蛇舌草、半枝莲、瓜蒌、黄连、枳实、三七粉、茵陈、厚朴、香附、砂仁、全蝎、蜈蚣)口服治疗，50例采用化浊解毒中药口服加热膏摩(药物组成：藿香、桂枝、延胡索)热敷胃部周围穴位(中脘、上脘等穴)治疗。结果显示，内外合治组总有效率(74.0%)高于化浊解毒中药口服组(60.0%，P<0.05)。陈贵婧等[27]将80例CAG浊毒内蕴证患者分为2组，对照组40例予化浊解毒方(药物组成：石菖蒲、郁金、紫豆蔻、砂仁、蒲公英、半枝莲、白花蛇舌草、丹参、藤梨根、莪术、当归、白芍、三七粉、延胡索、木香)治疗，治疗组40例在对照组治疗基础上加用全息经络刮痧(取头部全息穴区双侧头前部，额旁2带胃区，前额正中线上额顶带中1/3)治疗。结果显示，治疗组嘈杂、嗳气评分低于对照组(P<0.05)，总有效率高于对照组(P<0.05)，健康调查量表36(SF-36)躯体疼痛、精力感受、情感职能、精神健康评分均高于对照组(P<0.05)。赵楠等[28]采用化浊解毒方(药物组成：茵陈、半枝莲、黄连、半边莲、黄芩、藿香、枳实、佩兰、木香、豆蔻、川芎、砂仁、白花蛇舌草、厚朴、当归、丹参、茯苓、泽泻)联合穴位贴敷(将木香、枳实、延胡索、桂枝、丁香、白芷等研磨成粉后，用适量陈醋调拌捻合成团状，贴于中脘、脾俞、双侧足三里、内关)治疗CAG浊毒内蕴证患者60例，并与胃复春片治疗60例对照观察。结果显示，药贴组的中医证候积分、胃镜下黏膜征象积分、病理组织学积分及综合疗效均优于胃复春组(P<0.05)。

4 化浊解毒法治疗CAG的机制研究

临床研究表明，化浊解毒法治疗CAG临床疗效显著，又有许多实验研究深入探讨了化浊解毒法改善CAG临床症状和胃黏膜病理形态、治疗炎症、调节胃肠激素、抑制胃癌前状态等的作用机制。王彦刚等[29]、郝新宇等[30]研究发现，CAG的形成与Hippo/TAZ信号通路中转录共激活因子PDZ结合基序(TAZ)蛋白表达升高，大肿瘤抑制激酶(LATS2)、哺乳动物不育系20样激酶1(MST1)、RAS相关区域家族亚型A(RASSF1A)、含WW结构域的人同源重组蛋白1(SAV1)和MST2表达降低有关，而化浊解毒方(药物组成：茵陈、黄芩、白花蛇舌草、板蓝根、半边莲、藿香、半枝莲、苦参、黄连、绞股蓝、佩兰)可以提高CAG大鼠胃黏膜组织中LATS2和MST1含量及RASSF1A、SAV1、MST2 mRNA和蛋白表达，降低TAZ mRNA和蛋白表达水平，从而改善胃黏膜病理情况。集川原[31]研究发现，化浊解毒方(药物组成：茵陈、黄芩、白花蛇舌草、板蓝根、半边莲、藿香、半枝莲、苦参、黄连、绞股蓝、佩兰)可通过上调CAG大鼠胃黏膜组织中Hippo/YAP信号通路中单极纺锤体-结合蛋白1(MOB1)蛋白、LATS1蛋白、磷酸化Hippo-Yes相关蛋白(P-YAP)的表达水平而发挥治疗作用。

5 结语

浊毒理论是中医药在新时代的创新与发展，其源于中医经典，充实于临床实践，是近年来中医学界的一个热点[32]。浊毒可以导致CAG，CAG也会产生浊毒，化浊解毒法是治疗CAG的重要方法，可以有效改善患者临床症状，提高Hp根除率，调节PG和胃液分泌，促进黏膜修复，调节免疫，抑制细胞增殖和血管新生，抑制胃癌前病变，打破了多年来“胃癌前病变不能逆转”的理论束缚。动物实验证实，化浊解毒法可通过调控CAG与Hippo/TAZ、Hippo/TAP信号通路中相关蛋白的表达，来发挥治疗CAG作用的。

随着社会环境和自然环境的改变，浊毒充斥于现代社会的每个角落，天之浊毒、地之浊毒、人之浊毒与每个人息息相关。浊毒理论指导临床治疗疾病成就斐然，但是由于受经济水平、地域环境、饮食习惯和学术流派等众多因素的影响，基于浊毒理论的化浊解毒法治疗CAG的研究有较为明显的地域特征。关于这一点可以进一步加强学术交流，弘扬浊毒学术思想，传播浊毒理论研究，推广化浊解毒法治疗CAG的临床经验，开展多地区、多中心的研究，在浊毒理论的基础上不断传承创新，在传承创新的基础上加强推广，使浊毒理论发挥出更大的作用。