卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症的中西医研究进展※

于 梦 杨玉营 陈子颖 郭紫云 陈立伟

(天津中医药大学第一附属医院肿瘤科、国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300193)

卡瑞利珠单抗是我国自主研发的一种人源化抗程序性死亡受体1(PD-1)单克隆抗体，其作为免疫检查点抑制剂(ICIs)这一新型抗肿瘤药物，临床主要应用于治疗经典型霍奇金淋巴瘤、食管鳞癌、晚期肝细胞癌、晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤，并以疗效好、安全性高的优点得到广泛认可[1]。随着研究不断地深入，卡瑞利珠单抗应用范围在逐渐扩大的同时，伴随发生的相关不良事件也逐渐增多，以反应性皮肤毛细血管增生症(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)、转氨酶升高、贫血、血清胆红素升高、白细胞计数减少、甲状腺功能减退较常见，其中又以卡瑞利珠单抗导致的RCCEP最受关注[2]。我们现对近年来卡瑞利珠单抗致RCCEP的中西医研究进展综述如下。

1 RCCEP概述

1.1 临床表现 RCCEP以真皮层毛细血管增多和毛细血管内皮细胞增生为其病理特征，临床表现大多为“红痣型”“珍珠型”“桑椹型”“斑片型”“瘤样型”5种类型，大的瘤样病变与血管瘤类似，但其多为卡瑞利珠单抗的应激性免疫反应。RCCEP绝大多数发生在体表皮肤，以躯干和面部多见，少数可见于口腔黏膜、鼻腔黏膜及眼睑结膜。RCCEP初始多表现为体表鲜红色点状物，直径≤2 mm，随着卡瑞利珠单抗用药次数增加，病变范围可逐渐增大增多，多为结节状，也有斑片状，颜色鲜红或黯红，部分可能由于摩擦发生出血，有的可并发感染。大约在首次用药3～4个月后，病变范围便不再增大，部分逐渐开始自发性发生皱缩，变干燥，颜色变黑，有的形成带蒂的结节，可自行脱落，并且不留下明显瘢痕。部分RCCEP患者在卡瑞利珠单抗用药期间可自行消退，也可能在用药期间持续存在，但在停药1～2个月后可自行萎缩、消退或坏死脱落[3]。《中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021》中将RCCEP分为3级：G1，单个或多个结节，最大径≤10 mm，伴或不伴破溃出血；G2，单个或多个结节，最大径>10 mm，伴或不伴有破溃出血；G3，呈泛发性，可并发感染，可能需要住院治疗[4]。根据现有报道显示，RCCEP多为G1、G2级，G1级约占80%以上，多数可控，但部分肿瘤患者因凝血功能低下，随时可能存在破溃出血状况，而影响患者生活质量，诱发感染，甚至引发大出血威胁患者生命。

1.2 发病率 RCCEP的发生与卡瑞利珠单抗的应用有关，是一种常见的免疫相关性不良反应，早在卡瑞利珠单抗应用初期，研究人员便发现了RCCEP的高发生率，但整体仍在可控范围内。Chen X等[5]在卡瑞利珠单抗的Ⅰ期临床研究背景下，系统招募了2016-04-27—2017-06-08期间应用卡瑞利珠单抗治疗的98例晚期实体瘤患者，前瞻性观察研究并结合后期随访，侧重于观察RCCEP的出现情况，患者在用药期间每2周接受1次全身皮肤检查并记录RCCEP的发病过程。结果显示，RCCEP的发生率为85.7%，大多为G1级不良事件，生长周期分为增殖期、平台期和消退期3期，发作时间为剂量依赖性，停药后大多可自行消退。大多数RCCEP皮损发生在皮肤，少见于发生在口腔组织。Yu Q等[6]报道1例肺癌患者在接受卡瑞利珠单抗治疗后，在其下颌骨的舌面上观察到延伸至犬齿牙龈的肿块，后采取局部对症治疗，包括口腔卫生指导、反复局部应用抗生素糊剂(四环素)、手术去除牙龈和牙周支持治疗、机械刷牙和0.12%洗必泰冲洗，并在局部麻醉下使用半导体激光完全切除下前牙周围的舌侧病变，将切除的组织送去病理学检查，证实为毛细血管瘤，后建议在使用卡瑞利珠单抗治疗肿瘤之前和期间进行定期的口腔检查。

2 卡瑞利珠单抗致RCCEP发病机制

大量临床观察发现，RCCEP常见于应用卡瑞利珠单抗治疗后发生，但并非其独有，在其他ICIs类药和血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)抗体的应用中也观察到了RCCEP的发生[7]。目前，卡瑞利珠单抗导致RCCEP的发病机制尚未完全明确，但根据相关研究报道显示，RCCEP的发生可能与免疫机制和血管生成机制相关。

2.1 免疫机制 卡瑞利珠单抗的作用机制在于阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，重新激活T淋巴细胞，恢复T淋巴细胞的肿瘤杀伤作用，但免疫应答的重新激活，可导致活性增强的T淋巴细胞释放大量细胞因子，从而可能导致破坏体内的动态平衡，最终表现为血管内皮生长因子(VEGF)的上调[8]。通过对RCCEP组织进行免疫细胞浸润染色活检，显示局部有大量的CD4+T淋巴细胞，且分布在毛细血管周围，并且伴随辅助型T淋巴细胞2(Th2)细胞因子白细胞介素4(IL-4)的高表达。Wang F等[9]认为，IL-4可以协同粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，促进皮肤内M0型巨噬细胞向M2型分化扩增，诱导M2巨噬细胞(CD163+)的分化并聚集在血管旁，通过释放VEGF-A，刺激皮肤毛细血管内皮细胞增生。

2.2 血管生成机制 Finlay W等[10]通过实验证实卡瑞利珠单抗特异性结合了高选择性、低亲和力的受体VEGFR2、卷曲同源物5(FZD5)、UL16结合蛋白2(ULBP2)，卡瑞利珠单抗被认为是VEGFR2的有效驱动剂，通过结合VEGFR2激活血管内皮细胞形成增生性病变。VEGF-A与VEGFR2的结合诱导信号是血管生成的主要控制者。对RCCEP患者皮肤结节进行病理组织学检查发现，“红痣型”“珍珠型”和“瘤样型”患者病变位于真皮网状层，免疫组化染色显示毛细血管内皮细胞(CD31)呈强染色以及细胞增殖核抗原Ki-67增殖分裂，VEGF-A水平局灶性显著增加并激活VEGFR2信号，使酪氨酸175(Y1175)位点发生磷酸化[9]。Y1175位点是VEGFR2重要的自动磷酸化位点，可以和磷脂酰基醇3-激酶(PI3K)发生结合并使之活化，促进内皮细胞的增殖。FZD5与血管新生有关，它是分泌型卷曲相关蛋白2(SFRP2)的受体，可通过内皮细胞中的钙调神经磷酸酶(CaN)/活化T细胞核因子3(NFATc3)途径介导SFRP2诱导的血管生成[11]。因此，调节VEGFR2或FZD5的功能可能会影响RCCEP的发生发展。

3 西医治疗

3.1 基础治疗 《中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021》中提出了对于RCCEP管理的推荐治疗方案：G1级的RCCEP可继续ICIs治疗，易摩擦部位可用纱布保护，避免出血，破溃出血者可采用局部压迫止血治疗；对于G2级RCCEP的管理则在G1级管理基础上采取局部治疗措施，如激光或外科切除等，并避免破溃处感染；对于G3级RCCEP的管理则建议暂停ICIs治疗，待恢复至G1级后再给药，易摩擦部位可用纱布保护，避免出血，已经破溃出血者可采用局部压迫止血治疗，或采取局部治疗措施如激光或外科切除等，并发感染者给予抗感染治疗[4]。临床还可应用5%咪喹莫特乳膏和口服皮质类固醇(如泼尼松1 mg/kg)治疗，外用皮质类固醇和马来酸氢噻吗洛尔也可延缓RCCEP的发展，但效果不佳。

3.2 联合抗肿瘤药物治疗 现有报道显示，卡瑞利珠单抗与抗血管生成药物联合应用时RCCEP发生可明显减少，其机制可能与抗血管生成药物可以阻断VEGF/VEGFR信号通路相关。如阿帕替尼作为VEGFR2的拮抗剂，拮抗VEGF的表达是其主要治疗作用机制，而卡瑞利珠单是通过介导与VEGFR2的异常结合促进血管内皮细胞活化来推动RCCEP的发生，故推测阿帕替尼可以治疗卡瑞利珠单抗所导致的RCCEP。王锋等[12]临床分别采用单药卡瑞利珠单抗、卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼、卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4方案(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)治疗原发性肝癌，观察RCCEP的出现情况。结果显示，RCCEP发生多见于颜面部和体表皮肤，其中单药卡瑞利珠单抗组的RCCEP发生率最高，其次是卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4方案组，卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼组RCCEP的发生率最低，但RCCEP的发生情况与卡瑞利珠单抗的疗效之间并无明显相关性。Li W等[13]观察研究阿帕替尼对卡瑞利珠单抗治疗非小细胞肺癌所致RCCEP的影响，按说明应用卡瑞利珠单抗治疗非小细胞肺癌，并对RCCEP患者予阿帕替尼每日250 mg的剂量口服，直至RCCEP完全消退，对于不能耐受阿帕替尼毒性的患者阿帕替尼的剂量可减至每2日250 mg。研究共纳入28例患者，RCCEP的中位发病时间和持续时间分别为6周和8周，患者RCCEP大多表现为轻度和中度，4例患者应用阿帕替尼后RCCEP快速消退，证实阿帕替尼对RCCEP有一定治疗作用。阿帕替尼似乎可以成为RCCEP的一种挽救疗法，但阿帕替尼作为一种靶向抗肿瘤药，其临床应用范围较局限，且存在发生其他严重不良反应发生的可能，是否能真正作为治疗卡瑞利珠单抗所致RCCEP的临床用药尚有待进一步探讨研究，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在抗肿瘤过程中能否降低不良反应发生率也有待进一步研究，且其他拮抗VEGFR2的靶向药物是否也可以治疗RCCEP，甚至通过研制新型拮抗VEGFR-2药物治疗RCCEP都有待将来进一步的探索。

Fang W等[14]在观察卡瑞利珠单抗治疗鼻咽癌的临床试验中，一组为单独应用卡瑞利珠单抗治疗，一组则采用卡瑞利珠单抗联合常规化疗(吉西他滨+顺铂)治疗，观察患者治疗期间相关不良反应事件发生情况。结果显示，单独应用卡瑞利珠单抗治疗的患者RCCEP发生率为88%，而卡瑞利珠单抗联合常规化疗治疗的患者RCCEP发生率只有22%，分析其原因可能是化疗药物可以抑制血管内皮细胞的增殖，诱导内皮细胞凋亡，从而减低了RCCEP的发生。临床应用铂类等化疗药物治疗肿瘤适应证虽然广泛，但其毒性与发生的不良反应相较靶向药、免疫药物更难控制，必要时卡瑞利珠单抗可联合化疗药物以降低RCCEP的发生率，但其临床实用应用价值和意义仍有待进一步商榷。

4 中医治疗

4.1 中医源流 中医学并无RCCEP这一病名，但根据其临床表现可将其归为“血瘤”范畴。早在唐·孙思邈《备急千金要方》中便提出了“血瘤”一词，其篇章论述中主要以瘿瘤为病，以陷肿散合治六瘤，即骨瘤、石瘤、肉瘤、脂瘤、脓瘤、血瘤，但未做分述[15]。唐·王焘《外台秘要·瘤方三首》有言：“肘后云皮肉中忽肿起，初如梅李，渐长大，不痒不痛，又不坚强，按之柔软，此血瘤也。”详细描述了血瘤的发病部位及临床表现。宋·陈言《三因极一病证方论》中将瘿瘤分为五瘿六瘤，其中提到“赤脉交络者，名血瘿”，亦符合RCCEP的临床表现，但瘿病位较局限，多在肩项，而RCCEP可及颜面、前胸、后背等处，故对血瘿不多做探讨。

4.2 辨证论治

4.2.1 清热凉血 明·陈实功《外科正宗·瘿瘤论》[16]言：“夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成。”提出瘿瘤的病位主要在五脏，病机在于血瘀、气滞、痰凝。又言:“心主血，暴急太甚，火旺逼血沸腾，复被外邪所搏而肿曰血瘤。”提出血瘤盖因心火妄动，火旺逼血沸腾，煎熬阴血，外受寒凉，复被外邪所搏，而发成心火妄动证之血瘤。后言：“血瘤者，微紫微红，软硬间杂，皮肤隐隐，缠若红丝，擦破血流，禁之不住；治当养血凉血，抑火滋阴，安敛心神，调和血脉，芩连二母丸是也。”提出血瘤症见色现紫红，软硬间杂，隐约若有红丝缠绕，或偶因擦破则鲜血渗流不止。因此治宜滋阴抑火以安敛心神，凉血养血以调和血脉，方用芩连二母丸治疗。清·吴谦《医宗金鉴·瘿瘤》[17]言：“微紫微红，软硬间杂，皮肤中隐隐若红丝纠缠，时时牵痛，误有触破，而血流不止者，名血瘤。”“心主血，暴戾太甚，则火旺逼血沸腾，复被外邪所搏，致生血瘿、血瘤，宜养血、凉血、抑火、滋阴、安敛心神、调和血脉，芩连二母丸主之。”同样论述了芩连二母丸主治心火妄动证之血瘤的病机及发病症状。临床上有报道证实芩连二母丸加减方可以治疗血管瘤，但对于其是否可以治疗RCCEP有待进一步研究。杨干华[18]报道了采用自拟芩连二母汤(药物组成：黄芩、黄连、知母、浙贝母、水牛角、生石膏)治疗小儿血管瘤2例，连服20剂后，血管瘤消失，随访1年未见复发。也有学者自拟他方以凉血活血、抑火滋阴为法治疗血瘤的报道。赵凤林等[19]以凉血清热、和营祛瘀为法，采用芩连二母解毒汤(药物组成：黄连、黄芩、知母、浙贝母、积雪草、石见穿、白花蛇舌草、重楼、半枝莲、全蝎、甘草)口服联合消瘤膏(药物组成：红粉、白降丹、五倍子、鸦胆子、白及)治疗皮肤血管瘤200例。结果：治愈191例，显效8例，无效1例，总有效率99.5%，且未见明显不良反应。朱松毅教授认为，血瘤自血脉肿起，而血脉为心所主，心火妄动，逼血入络，血行失常，脉络扩张，纵横丛集，积聚成形，显露于肌肤则形成血瘤。治疗以清热凉血、化瘀消肿为法，方药以生地黄、牡丹皮、赤芍、当归、桃仁、红花、川芎、王不留行、蜀羊泉、黄芪、白术为基本方加减，共服药百余剂后瘤体完全消散而愈，后随访未见复发[20]。

4.2.2 活血化瘀 清·陈士铎《洞天奥旨》[21]中有言:“血瘤而赘生于皮外者，乃脏腑之血瘀，而又有湿气入于血中，故生于外也。”概述血瘤的症状及发病部位为赘生于皮肤表面，其病机为血瘀复感湿邪而生。温建余[22]采用自拟消瘤散(药物组成：大戟、甘遂、芫花、红花、甘草、冰片各等份，研极细末，冷开水、醋各半调成糊状)外敷治疗血瘤15例，2日更换1次，共治疗30 d。结果：治愈9例，好转5例，无效1例，总有效率93.3%。王淑美等[23]研究也表明，具有活血化瘀作用的桃红四物汤及其拆方中的桃仁、红花、当归、川芎、赤芍具有抑制血管生成的功效。但桃红四物汤能否应用于RCCEP的治疗仍需临床进一步研究。

4.2.3 攻补兼施 《黄帝内经》有云:“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚。”说明人体正气虚衰，则可因虚不受邪而致病。肿瘤患者经卡瑞利珠单抗治疗而致RCCEP，其正气内虚可能是发病的内在基础。清·林珮琴《类证治裁·瘰结核瘿瘤马刀论治》[24]言:“血瘤者，自肌肉肿起，久而现赤缕或皮色赤，此劳役动火，血沸而邪搏也，四物汤加茯苓、远志。”不仅概述了血瘤的临床症状，认为血瘤发病多与火邪为患密切相关，劳役过度，伤及气血，虚而化火，阴火得以上乘，阴虚火旺致病，还提出采用四物汤加茯苓、远志治疗，补血配活血，动静相伍，补调结合，攻补兼施，补血而不滞血，行血而不伤血。但目前临床中尚无采用攻补兼施法治疗RCCEP的研究，仅有刘晓凤[25]采用通补血络法治疗肝脏血管瘤的报道，其认为精血不足,肝络失养,加之疏泄不利,是导致肝络瘀滞瘤生的主要原因,并以辛香通络、甘缓补虚、辛泄祛瘀的攻补兼施之法治疗效果尤佳。结合肿瘤患者本身正虚邪实的病机特点，似乎采用攻补兼施法治疗RCCEP尤为适宜，但其临床应用及疗效仍需进一步研究。

4.3 中药应用的现代探索 现有报道认为，卡瑞利珠单抗致RCCEP的机制为激动VEGFR2，并通过结合VEGFR2激活血管内皮细胞形成增生性病变，且相关研究也表明以阿帕替尼为代表的抗血管生成药物可以通过阻断VEGF/VEGFR信号通路以减少RCCEP的发生率，由此推测中药及相关制剂能否通过调控VEGFR2在联合卡瑞利珠单抗治疗肿瘤的同时减少RCCEP的发生。现有文献显示，部分中药及相关制剂其抗肿瘤的药理机制就是通过作用于VEGFR2。如柴胡的主要活性成分柴胡皂苷A，其结构是五环三萜齐墩果酸衍生物，对正常人细胞几乎没有任何细胞毒性，但具有很好的抗肿瘤活性。Cheng T等[26]研究发现，柴胡皂苷A对人神经母细胞瘤细胞的抑制作用具有特定的浓度和时间依赖性，其促凋亡活性与B淋巴细胞瘤2(Bcl-2)相关x蛋白(Bax)/Bcl-2/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-9(caspase-9)/caspase-7/聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶(PARP)通路呈正相关，而其抑制肿瘤细胞侵袭和迁移的能力是通过调节细胞内血管生成相关的VEGFR2/类固醇激素受体共活化因子(Src)/蛋白激酶B(Akt)通路和上皮细胞-间充质转化(EMT)相关蛋白，证实柴胡皂苷A可以通过调节VEGFR2进而抑制神经母细胞瘤细胞的侵袭和迁移[26]。沈波等[27]通过实验证实，柴胡的另一种活性成分柴胡皂苷D也可以通过抑制VEGF/VEGFR2信号通路的激活，从而抑制非小细胞肺癌细胞增殖、迁移及侵袭。姜黄素是一种多酚，是多种中药的重要活性成分，如姜黄、郁金、高良姜等，其同时具有抗肿瘤、抗炎、抗血管生成等广泛的生物活性，对弥漫性大B细胞淋巴瘤的增殖和侵袭具有抑制作用[28]。Zhang Y等[29]研究证实，姜黄素可通过抑制Raji细胞中磷酸化VEGF2(p-VEGFR2)和磷酸化Akt(p-Akt)的信号，降低Raji细胞外泌体中的VEGFA水平，抑制细胞的增殖、迁移和血管形成，最终表现出抗肿瘤作用。李慧等[30]研究发现小青龙汤对肺癌大鼠模型具有确切的治疗作用，可改善肺组织的病理学变化，其作用机制可能与降低肺癌大鼠肺组织中p16、p21、p53 mRNA的相对表达量，调节VEGF/VEGFR信号通路，促进大鼠肺癌细胞凋亡有关。夏雨等[31]实验证实中药复方肠复康胶囊能够明显抑制人结肠癌细胞的增殖、侵袭能力，其作用机制可能与通过干预VEGF/VEGFR2信号通路，降低肿瘤组织中VEGF、VEGFR2蛋白表达水平，抑制血管生成有关。现有研究结果表明，部分中药、中药复方、中成药可以通过调控VEGF/VEGFR2信号通路从而达到抗肿瘤的作用，但其是否可以在联合卡瑞利珠单抗治疗时减少RCCEP的发生率，又或是直接发挥治疗RCCEP的作用，有待进一步深入探索。

5 小结

卡瑞利珠单抗作为ICIs这一新型抗肿瘤药物，以其高有效率、高安全性在临床上被广泛应用[32]，但其不良反应RCCEP的高发生率也引起了人们的重视，虽然停药后多数患者可自行消退，但其产生的负面影响还是可能会降低患者的治疗依从性和生活质量[33]。RCCEP的发生机制尚未完全明确，其发生可能与免疫机制和血管生成机制相关，通过调控VEGF/VEGFR2信号通路是预防和治疗RCCEP的重要途径。目前有关采用中医防治RCCEP的研究不多，部分学者散在有关于血瘤的论治，但通过选择具有调控VEGF/VEGFR2信号通路作用的中药、中药复方、中成药防治RCCEP的发生发展，有可能成为将来的研究热点。