肝内胆管细胞癌微创治疗现状及进展

杨扬,周家华

肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是一类起源于肝内二级以上胆管的恶性上皮细胞肿瘤[1],由于其解剖定位于肝脏实质,手术方式又与肝细胞肝癌大同小异,因此一直被划为原发性肝癌范畴,是占比仅次于肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的病理类型,占10%～15%[2]。ICC恶性程度高,早期临床表现不明显,多数患者就诊时已属晚期而失去手术机会,该类患者5年生存率仅5%～10%[3],而即使行根治性切除的患者其5年生存率也仅提高至20%～35%[4-6],总体预后差。

目前肿瘤外科朝着微创化与精准化方向发展,HCC微创手术已在各大中心得以推广,大量的研究表明微创手术治疗HCC在短期及长期预后方面并不亚于传统开腹手术,甚至在术后并发症及住院时间方面还具有一定优势[7-9]。但ICC与HCC有着不同的肿瘤生物学特征,ICC在早期便会出现区域淋巴结转移,肿瘤侵袭性更强,因此ICC常需行区域淋巴结清扫并扩大切除范围,这些都加大了ICC微创手术治疗难度。目前,微创手术治疗ICC尚处于摸索阶段,仅有部分中心获得较大样本量研究,关于其对患者短期及长期预后的影响尚存争议,在此,我们就ICC微创治疗现状及进展进行回顾总结。

1 腹腔镜手术

腹腔镜肝切除治疗肝脏疾病自上世纪90年代开展以来[10],已发展为非常成熟的术式,并作为HCC手术治疗的常规手段。但ICC发病率较低,手术难度更大,因此腹腔镜手术治疗ICC起步较晚。Abu[11]等首次于2011年报道了2例腹腔镜左半肝及尾状叶切除治疗ICC并获得良好疗效。腹腔镜通过1个小切口便可探查整个腹腔,窥一“孔”而知全“腹”,提高腹腔转移病灶检出率,对ICC这类高侵袭性恶性肿瘤优势明显,使部分患者避免盲目开腹探查。另外,腹腔镜具有放大效果,在肝切除中有利于辨认肝内管道系统,避免副损伤,提高手术精准性。

1.1 手术适应证 ICC手术治疗的基本原则是保证足够残余肝体积基础上对肿瘤进行R0切除。当肿瘤出现远处转移,周围脏器广泛侵犯,门静脉、肝动脉、肝静脉主干侵犯,腹腔淋巴结广泛转移,则无法行根治性手术治疗。以往观点认为,腹腔镜肝切除仅限于Ⅱ、Ⅱ、Ⅳb、Ⅴ、Ⅵ段单个直径≤5 cm的肿瘤[12],但随着手术水平的提高及手术器械的改进,目前认为所有肝段肿瘤均可通过腹腔镜切除[13],甚至随着吲哚菁绿(ICG)荧光染色在肝脏外科的应用,外科医师还可进行腹腔镜亚肝段切除,大大增加了手术适应证的范围。

1.2 是否行淋巴结清扫 淋巴结转移是ICC最常见的转移途径,有文献报道约45.2%[14]的患者出现淋巴结转移。淋巴结转移是ICC预后不良的重要危险因素,在美国癌症联合委员会(AJCC)第7版TNM分期中,只要出现区域淋巴结转移即为ⅣA期,第8版中将其降为ⅢB期。目前ICC区域淋巴结清扫的意义仍存争议,Zhou等[15]Meta分析显示,淋巴结清扫与患者长期预后无关,且术后并发症发生率更高,但淋巴结清扫的意义主要在于获得更精确的病理分期,指导后续辅助治疗。因此,美国肝胆胰协会专家共识建议常规行淋巴结清扫[16],术中应清扫至少6枚淋巴结,以实现肿瘤分期的准确性。

但目前对于腹腔镜下淋巴结清扫的有效性尚存争议。Martin等[17]研究表明腹腔镜淋巴结清扫率低于开腹手术组(39%vs.61%,P<0.01),但也有学者认为腹腔镜的放大作用有助于辨认并清扫淋巴结[18]。Ratti等的研究表明腹腔镜下淋巴结清扫并不会导致淋巴结清扫相关并发症发生率升高,甚至发生率更低,淋巴结清扫数目也与开腹手术无异[19-20]。因此笔者认为,区域淋巴结转移不是ICC腹腔镜根治的禁忌证,只要操作技巧得当,精细解剖,并不会显著增加手术风险及术后并发症发生率,即使淋巴结与重要管道粘连严重,也可及时中转开腹,确保手术的安全。

1.3 短期疗效 既往肝切除被认为是创伤大的手术,而腹腔镜肝切除具有切口小,对腹腔脏器侵袭小的特点,同时腹腔镜的放大作用也利于精细解剖,这些都降低了手术对患者的创伤。目前,已有多项研究表明,腹腔镜下ICC根治术较开腹根治术中失血量更少,术中肝门阻断次数更少,术中术后输血也更少[19,21-23]。腹腔镜根治的患者术后并发症发生率,术后死亡率较开腹根治患者更低,住院时间及费用也更少,在R0切除率方面,腹腔镜根治与开腹根治并无差别[22,24]。总体来说,腹腔镜下ICC根治短期疗效不劣于甚至优于开腹手术,是一种安全可靠的手术方式。

1.4 远期预后 腹腔镜手术过程中气腹造成的烟囱效应可能导致术中肿瘤细胞播散,这是腹腔镜应用于ICC这类强侵袭性恶性肿瘤的主要争议之一。目前研究表明,腹腔镜根治ICC患者术后的无疾病生存期(DFS)及总体生存期(OS)与开腹根治相似,差异并无统计学意义[19-20,23],甚至Ratti等[24]研究发现,在随访期内腹腔镜ICC根治患者肿瘤复发率较开腹根治更低(45.2%vs.56.7%,P=0.05)。针对多发(≥2个)或病灶大(直径≥5 cm)的ICC,国内有团队研究均表明采用腹腔镜根治可获得更佳的短期疗效,并且远期预后与开腹根治并无差别[25-26]。但是,以上研究大多为单中心回顾性研究,长期肿瘤学结果仍需要更多大样本多中心随机对照研究来进行验证。

2 机器人手术

机器人手术是一种新兴的微创手术方式,除了具有腹腔镜的优点外,其灵活的操作手臂可在狭小空间操作,同时机械臂可避免术者操作过程中的手部抖动,从而有利于重要组织的精细解剖[27]。Di Benedetto手术团队[28]使用机器人完成了1例联合肝脏离断及门脉结扎的分次肝切除术(ALLPS)治疗ICC,患者术后恢复良好,随访期内未发现复发转移。目前机器人ICC根治手术的安全性尚无大样本研究进行验证,仅有少量研究表明机器人肝切除患者术中出血,术后并发症发生率,住院时间较开腹肝切除更低,而两者间DFS无统计学差异[29-30]。关于机器人ICC根治的短期疗效与长期预后尚需更大样本的研究验证,笔者认为,只要术前合理选择患者,由具有丰富微创手术经验的外科医生行机器人ICC根治是安全有效的。

3 微创热消融

热消融治疗包括射频消融和微波消融,其原理为局部高温使病灶凝固坏死,从而达到去除病灶的目的。目前大部分热消融治疗可采用微创方式,包括B超/CT引导下经皮穿刺消融和腹腔镜下消融。对于早期HCC,热消融治疗已被证实为安全可靠的非手术治疗手段,其成功率超过90%,患者5年生存率接近50%,与手术治疗无异[31-33]。同时现有研究证实热消融治疗ICC也是安全有效的。针对不可切除ICC患者,1个纳入7项研究共计84例患者的Meta分析表明,行微创射频消融1、3、5年生存率分别为82%、47%、24%,仅有1例因术后肝脓肿,感染性休克死亡[34]。国内学者Zhang等[35]1项纳入107例患者的回顾性研究表明,消融相关并发症发生率为2.8%,6、12、18、24个月无进展生存率分别为67.4%、41.5%、18.2%、8.7%,1、3、5年总体生存率为93.5%、39.6%、7.9%,并且发现肝功能Child-Pugh A级和单发肿瘤患者行消融治疗更为获益,Díaz-Gonzlez等[36]也发现单发直径≤2 cm的ICC患者消融长期预后最佳。针对复发性ICC,Zhang等[37]研究发现单发肿瘤直径≤3 cm时,热消融组与手术组无论是DFS还是OS均无差异,但前者主要并发症发生率显著低于后者(3.9%vs.46.9%,P<0.001),但肿瘤直径>3 cm时,热消融组DFS及OS均低于手术组。

4 小结

综上所述,腹腔镜和机器人治疗ICC在术中出血与术后并发症发生率等近期疗效方面优于传统开腹手术,长期预后也不劣于开腹手术,是安全有效的手术方式。对于无法行根治性手术或者不愿手术的患者,微创热消融治疗治疗也可获得良好疗效,肝功能Child-Pugh A级和单发肿瘤≤2 cm患者效果尤佳。对于单发肿瘤直径≤3 cm的复发性ICC患者,相较于手术治疗,微创热消融是更好选择。