半夏白术天麻汤治疗癫痫的研究进展*

高玮娇，吴丽萍，高旅，路曼琪，高蕾

1 甘肃中医药大学 甘肃兰州 730000

2 甘肃中医药大学附属医院 甘肃兰州 730000

3 山西中医药大学 山西太原 030619

癫痫（Epilepsy）是一种以神经元突发异常放电而导致运动、意识、感觉等障碍为主的脑部疾病，其损伤具有持久性。因癫痫反复发作及短暂性中枢神经系统功能失常的特点，给患者的生活工作造成了较大影响。据调查，全球约有7000多万癫痫患者受此困扰，且患病数目呈逐年增长的趋势[1]。目前关于癫痫的常规治疗为抗癫痫药物，全球约40%的患者进行了最佳药物治疗，但仍有癫痫发作和合并症特征，并且许多抗癫痫药物具有显著的副作用，极大的限制了药物的使用，迄今为止，人类所有使用的干预措施对于完全确诊的患者，只能缓解症状，没有药物可以用作预防[2]；癫痫首次发作年龄、脑电图异常、持续时间均可影响该病的预后[3]。近年来的研究显示，中药治疗癫痫有确切疗效，且部分中医学者的经典沿用或自拟方剂亦广泛运用于患者，收效甚佳。近些年半夏白术天麻汤治疗癫痫方面已取得一部分研究成果，现将其研究进展综述如下。

半夏白术天麻汤方药配伍分析

方半夏白术天麻汤源于《医学心悟》，药物组成：半夏一钱五分（4.5g），天麻、茯苓、橘红各一钱（3g），白术三钱（9g），甘草五分（1.5g），着大枣两枚，生姜一片，共水煎温服[4]。清·吴仪洛《成方切用》有“痰厥头痛，非半夏不能疗，头旋眼黑，虚风内作，非天麻不能定……二术甘苦而温，可以除痰，亦可以益气，苓泻热导水，橘皮调气升阳”[5]。方中半夏燥湿化痰，降逆止呕，《雷公炮制药性解》云：“下气止呕吐，除湿化痰涎，大和脾胃”；天麻平肝潜阳，息风止痉，叶天士《本草经解》：“小儿风痫惊气，皆肝经血虚气亢，以致气逆而惊痫也，天麻味辛，辛则润血气平，平则镇惊也”，故天麻为治痫要药，半夏天麻两药合而为君共奏化痰息风之要。白术健脾燥湿；茯苓利湿健脾；白术茯苓健脾利湿为臣杜生痰之源。橘红为佐药取理气化痰之效。姜枣调和脾胃兼制半夏之毒性，甘草调和诸药。综观全方，标本兼顾，风痰并治，肝脾同调，主次分明，互相为用，共奏化痰息风，健脾祛湿之功。目前该方广泛运用于临床眩晕、癫痫、高血压、梅尼埃氏综合征等疾病，收效良好。

半夏白术天麻汤治疗癫痫的研究现状

1 半夏白术天麻汤单药成分抗痫作用机制的研究

1.1 天麻素与癫痫 天麻素（化学名为对甲基苯β-D-吡喃葡萄糖苷）是天麻中活性成分最高的有效单体，其作用于神经系统对大脑神经元有一定的保护作用，在神经功能损伤、癫痫、抗惊厥等领域均取得一定的治疗效果[6]。潘永丽[7]等通过对戊四氮（PTZ）癫痫模型大鼠海马组织磷酸化AKT蛋白（p-AKT）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）表达的检测得出，天麻素可以通过降低癫痫大鼠海马区caspase-3的表达而抑制凋亡的产生，从而发挥抗癫痫以及神经保护作用。刘英杰[8]等采用毛果芸香碱建立癫痫大鼠模型并探讨TLR4/NF-κB信号通路对天麻素发挥癫痫大鼠脑保护作用的机制，得出天麻素可通过阻断TLR4/NF-κB信 号 通 路 降 低TNF-α和IL-1β等炎性因子的表达，进而对癫痫大鼠脑组织起到保护作用。郑婷婷[9]等为探讨天麻素对癫痫的改善作用及可能机制，建立氯化锂+匹罗卡品大鼠癫痫模型，检测丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷酸化p38MAPK（p-p38MAPK）、B淋巴细胞瘤-2/Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2/Bax）等的表达，结果发现干预后GFAP、Bax表达减弱，Bcl-2表达增强，神经元凋亡相应减少，抑制了星形胶质细胞增生，其机制可能与p38MAPK通路被抑制有关。秦瑞怡[10]等研究发现天麻素可调控Nrf2/HO-1信号通路，下调iNOS蛋白表达，减轻炎性反应，从而发挥神经保护作用，但是具体作用机制尚待研究。李弦[11]为探讨IL-10在慢性癫痫中的作用及天麻素的抗痫机制，建立PTZ癫痫大鼠模型，检测海马组织中白介素10（IL-10）、信号转录活化因子3（STAT3）及蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）表达的变化，显示天麻素干预后IL-10的表达增高，STAT3及JAK2降低，其机制可能是通过IL-10调控STAT3/JAK2信号通路来发挥抗痫作用，且中等剂量（6.0mg/kg）天麻素对癫痫的抑制作用最为显著。有实验研究表明，天麻素降低了锂-毛果芸香碱诱发癫痫模型的急性癫痫发作严重程度，且通过脑电图记录发现其对癫痫样放电具有抑制作用，增强GABAA受体的表达在其抗癫痫机制中起重要作用，该研究结果为从中药开发新的抗癫痫药物提供了新的思路[12]。有证据表明天麻水提取物（GR）可以抑制急性癫痫发作并缓解毛果芸香碱诱导的获得性颞叶癫痫（TLE）小鼠的病理变化，提示GR的抗癫痫作用可能伴随雷帕霉素靶蛋白（mTOR）减少和星形胶质细胞增生减弱，这些结果提供了支持使用GR的临床前证据[13]。

1.2 半夏生物总碱与癫痫 有研究表明，半夏生物总碱（PTA）通过调节GABA水平和GAD65、GAT-1、GABA-T和GABAARα4、α5、γ2和δ亚基的表达水平来调节GABA能系统，PTA可能对毛果芸香碱诱发的癫痫模型发挥抗癫痫作用[14]。邓楚欣[15]等对癫痫模型大鼠进行PTA干预，观察海马区组织病理形态和苔藓纤维发芽现象，并检测BDNF和Trk-B的蛋白表达量，显示神经元结构减损及苔藓纤维发芽的程度显著降低，mBDNF表达减少，证明PTA对癫痫大鼠具有一定的神经保护作用。有学者研究PTA对癫痫模型大鼠的作用，发现PTA可以延长发作潜伏期，显著降低其大脑皮层诱发电位的振幅，推测机制可能是通过增加大鼠脑内γ-氨基丁酸A型受体（GABAA）mRNA的表达，上调GABAA受体数量，使脑功能受到抑制[16-17]。

1.3 白术多糖与癫痫 王光伟[18]等通过建立大鼠自由落体撞击模型，用白术多糖进行干预，检测伤灶区脑组织含水量和iNOS活性，结果得出白术多糖可能通过下调伤灶区iNOS的表达而减轻创伤性脑损伤后继发性脑水肿的程度。

2 半夏白术天麻汤与癫痫的相关实验及临床观察

田茸[19]等对54例癫痫患者给予半夏白术天麻汤（半夏、天麻、茯苓、橘红、白术、甘草，另加桃仁、红花组成）加减治疗，服药2年后总结，结果显示治疗总有效率达到74.07%，完全控制率为12.96%，显效率为44.44%，有效的减少了发作频率，缩短了发作时间，未见明显不良反应，病情得到有效控制，疗效确切。张永洛[20]等对41例典型癫痫患者（有典型的癫痫发作病史，脑电图检测异常）使用半夏白术天麻汤加减治疗，处方：法半夏、天麻、陈皮、苍术、泽泻、黄柏各10g，白术、黄芪、党参、茯苓、炒神曲各15g，麦芽30g，干姜6g，若患者一月内服西药，则停药服此汤药，若服西药超过一月，则缓慢停药并加服此汤剂，4个月后，得出治疗总有效率为85.37%，其中显效19例，有效13例，患者症状明显好转，且经治疗后CD3、CD4的百分率显著回升，白细胞介素2受体百分率则显著下降，说明半夏白术天麻汤在免疫功能方面起到重要调节作用。

有实验研究表明，半夏白术天麻汤发挥抗癫痫作用可能是通过调节相关miRNA及靶基因和信号通路，改善其生物功能，并控制癫痫发生后的炎症反应，但具体机制还有待进一步研究[21-22]。张晓琳[23]构建氯化锂-匹鲁卡品癫痫大鼠模型，通过半夏白术天麻汤的干预，观察并检测病理变化及相关蛋白，验证了半夏白术天麻汤对癫痫大鼠的治疗作用，并证实了miRNA作用与癫痫的差异性，提出该差异可能与风痰证有紧密关联。

半夏白术天麻汤加减治疗癫痫的临床运用

邹德琛[24]教授治小儿癫痫痰气上逆为重者，以半夏白术天麻汤健脾化痰，息风止痉，屡获效验。王翠[25]通过数据挖掘统计得出风痰闭阻为癫痫最常见的证型，“半夏-茯苓”为谴方给药的常用药对。凃晋文[26]教授认为痰邪作祟是癫痫发病的主要原因，并强调该痰胶固难化、深遏潜伏、随风气而聚散，瘀血是又一大因素，痰浊瘀血常亦互结，临证常用半夏白术天麻汤合定痫丸加减，取丹参、桃仁、川芎、三七等药物活血化瘀以利窍，并配全蝎、蜈蚣、地龙、蝉蜕等搜风化痰、平肝镇惊、祛瘀通络。董东晓[27]举半夏白术天麻汤加减方治疗癫痫的案例，该患者辨证为蒙蔽心窍、风痰上扰，治疗取半夏白术天麻汤之义，方：白术，半夏，郁金，僵蚕，地龙，石菖蒲各10g，云茯苓20g，天麻13g，琥珀粉3g，蜈蚣2条，甘草6g，水煎服，服药15剂后，患者病情控制尚佳，脑电图检查正常。闫咏梅[28]教授运用半夏白术天麻汤治疗一名西药停药后控制不佳的癫痫患者，处方为：清半夏10g、陈皮、天麻、胆南星、石菖蒲、制远志、麸炒白术、白芥子各12g、茯苓、僵蚕、党参、神曲各15g、丹参30g、砂仁8g（后下）、甘草6g。服30剂，并与丙戊酸钠联用，服药后未再发作，精神好转。玛依努尔[29]等运用半夏白术天麻汤加减治疗痰浊瘀阻风动所致的癫痫，该患者病起外伤，长期服用西药苯妥英钠治疗未见明显疗效，辨为痰浊瘀阻风动之证，在半夏白术天麻汤基础上酌加宁心安神之远志，钩藤、全蝎、龙骨、牡蛎等平肝息风镇惊之类，牛膝补肾通络，西药继服，期间适当调方，2年未见复发。

田茸[30]等通过运用“中医传承大数据平台”中Canopy算法层次聚类等数据挖掘方法，分析研究了《中医方剂大辞典》中和癫痫相关的方剂，结果发现，通过“类方分析”得到3首与半夏白术天麻汤方药组成匹配的方剂，这表明半夏白术天麻汤在临床常用并且可以作为治疗癫痫的代表方剂。卢玲等通过半夏白术天麻汤治疗癫痫的作用机制的网络药理学研究，显示该方中作用于癫痫相关靶点的活性成分中相对较多的有槲皮素、天麻素、γ-谷甾醇等，其功能主要体现在抗炎症反应、神经元保护、减少氧化应激、调节GABA功能、细胞凋亡的干预等，表明半夏白术天麻汤治疗癫痫是通过多成分、多靶点、多途径共同起作用的[31]。有课题组通过网络药理学研究发现半夏白术天麻汤通过调节神经递质浓度和活性异常、改善胰岛素抵抗、调节炎症因子的产生、抑制炎症反应等过程来发挥药理作用，且部分机制已被证实[32]。

综上，半夏白术天麻汤确为临证治疗常用方剂，根据患者病情，所处时期，发作频率等进行辨证加减治疗，个体差异明显但取其化痰息风之意，收效良好。其相关网络数据挖掘结果证明，半夏白术天麻汤治疗癫痫的作用明确，可以为临证提供一定的治疗方向。

讨 论

癫痫属中医“痫证”范畴，其发作时以突然昏仆、口吐涎沫、两目上视、四肢抽搐，或口中有声如猪羊般叫，移时苏醒，醒后如常人为主要临床表现，轻者有神志模糊、目睛直视、吮嘴等[33]。病机多责之于风、痰、瘀，风痰上扰，蒙蔽清窍，神机闭阻则昏仆；痰浊内阻则口吐涎沫；风胜则动，故有四肢抽搐、颈项强直之症状；髓海失养，元神涣散，则神志模糊；风性善行而数变，痰随风动，闭阻之清窍复清故醒后如常人。半夏白术天麻汤主要用治风痰上扰之眩晕、头痛、舌苔白腻等病证，癫痫症状表现虽与该方主治有所差异，但其病机相似，责之脾虚湿困、风痰闭阻可予以健脾祛湿、化痰息风之治，这与中医基础理论的“异病同治”相合，风息痰消，则证自愈。若辨证非风痰，则应慎用，该方以治标为主，补虚为次，全方以化痰息风为主要治法，痫证久治不愈，常易出现痰瘀胶结，虚损等，谴方给药可酌加活血化瘀、补虚之品。

目前西医关于癫痫的发病机制包括离子通道、神经递质、免疫及炎症因子、细胞凋亡、分子遗传等机制。离子通道参与神经元兴奋性的调节，离子通道功能的改变影响神经兴奋性，导致癫痫的发生[34-35]。GABA和谷氨酸作为膜上的特定受体蛋白，维持着突触间兴奋性和抑制性神经递质释放的平衡和膜的稳定，神经递质的失衡与癫痫发作密切相关[36-37]。神经细胞损伤包括细胞凋亡和坏死，癫痫发作导致神经元凋亡的产生[38]。Caspase的表达与受损神经细胞的转归密切相关，部分神经元损伤可通过相关凋亡基因的调控来实现[39]。天麻素可抑制癫痫大鼠海马神经细胞中Caspase-3的激活，进一步抑制神经细胞凋亡，发挥抗癫痫作用[40]。多种炎症因子含量的增加会影响血脑屏障的通透性，同时影响神经递质的释放和相应神经元的功能，导致癫痫的发作[41]。半夏白术天麻汤中单药抗癫痫机制的研究相对确切，可能与细胞凋亡的抑制、相关炎性因子的表达改变、神经递质变化等因素有关，但整方的相关实验研究匮乏，更多的倾向于临证经验和临床观察，其具体抗痫作用机制是否基于此等因素，尚需要更多实验数据支持。

展 望

半夏白术天麻汤在癫痫的治疗中有着不可忽视的作用，各单药的药效基础成分以及相关药理作用与癫痫之间的作用机制在目前有较为广泛的研究基础，国内用于癫痫治疗的各种验方，许多都包含了半夏白术天麻汤的主要药物，取其化痰息风之意。当前该方虽已取得一定的研究成果，但仍存在一些问题：第一，半夏白术天麻汤治疗癫痫，在临床上运用相较于其他验方较少，鉴于其燥湿化痰、平肝息风的主要功效，适用于以痰、风为主要病理因素的癫痫证型，辨证准确施以此方，必能收效；第二，半夏白术天麻汤治疗癫痫的验证匮乏，部分临床观察样本量小，观察时间短，缺少有效证据，反应结果较为单一，缺少大样本数据的统计，需要进一步进行更加系统的综合性研究；第三，半夏白术天麻汤全方治疗癫痫的具体作用机制相关实验研究少，研究成果大部分集中于单药与癫痫的机制，如GABA、炎性因子、胶质细胞等，该方治疗癫痫的相关机制、药物动力学等仍具有一定的研究价值。