蔡连香在体外受精—胚胎移植技术中应用中医辨证与分期结合辨治经验

富宏怡 谢京红 黄欲晓 马建新 赵新伟

不孕症是一个全球性的生殖健康及社会性问题,影响着世界上约10%的人口[1]。自1978年辅助生殖技术开始应用于不孕症治疗中,为不孕家庭带来了福音,然而体外受精-胚胎移植技术(in vitro fertilization and embryo transfer,IVFET)总体妊娠率为30%～40%[2]。移植胚胎的质量、子宫内膜容受性以及胚胎发育与子宫内膜发育的同步性是IVF临床妊娠率的重要影响因素[3]。中医药治疗不孕症有悠久的历史及独特优势,随着我国IVF-ET技术的发展,在该技术中应用中医药技术,中西医结合治疗各取所长,提高了IVF-ET的成功率,展现出良好的前景,也是目前研究的热点[4]。但其应用及临床研究尚处于探索阶段。

蔡连香是首都国医名师,全国第二、三、五批名老中医药专家学术经验指导老师,已在中国中医科学院西苑医院从事中医妇科临床工作50多年,临床中以中医中药为主体,结合现代医学理论和检测技术,辨病辨证相结合,在治疗不孕症方面经验丰富,有独到见解。蔡老在多年临证中形成自己“重视胞宫藏泻、突出精血理论、重视扶正祛邪”的学术特点,在近年IVF-ET技术的治疗中,更是不断总结经验,形成“分期结合辨证”的治疗思路。笔者从事中西医结合治疗生殖疾病工作多年,有幸跟随蔡老学习,现将蔡老在IVF-ET治疗中应用中医药的经验与特色浅析如下,与君共飨。

1 临证圆机活法,多种辨证模式灵活运用

蔡老在IVF-ET周期中充分发挥中医药助孕作用,在治疗中重视精血理论,采用脏腑辨证、冲任辨证,同时顺应胞宫藏泻,按月经周期规律特点,调控“肾—天癸—冲任—胞宫”轴之间的平衡协调,达到调经种子的目的。不孕证原因复杂,且多种不孕因素同时存在,中医证型同样复杂,常常虚实夹杂,且多种证型兼夹存在,因此临证时蔡老强调脏腑辨证、气血辨证、冲任辨证灵活应用,目的是辨清证型,使治疗有的放矢;其次辨证时抓住主要病因病机及证候,灵活组方化裁。

1.1 重视精血理论

受孕是一个复杂的过程,精血充足是成功妊娠的物质基础。正如《景岳全书·小儿补肾论篇》云:“精合而形始成,此形即精,精即形也。”《傅青主女科》云:“精满则子宫易于摄精,血足则子宫易于容物,皆有子之道也。”精有先后天之分,《灵枢·决气》云“两神相搏,合而成形,常先身生,是谓精”,此为先天之精,又称生殖之精,禀受于父母,为生育繁殖的原始物质。《素问·经脉别论篇》云“饮入于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精”,此为后天水谷之精,来自摄入的饮食物,通过脾胃运化及脏腑的生理活动化为精微物质,并转输到五脏六腑。先、后天之精相互依存,相互促进,以维持人体之精气充盈。正如《景岳全书·脾胃》中云“水谷之精本赖先天为之主,而精血又必赖后天为之资”。《景岳全书·血证》云“人之初生,必从精始……血即精之属也”。血液由水谷精微所化生,对全身各脏腑器官组织起濡养、滋润的作用。

蔡老重视精血理论,认为精血功能正常发挥与否与妇女孕育关系密切[5]。妇人以血为本,精血同源,二者是人体生命活动的物质基础。精为生殖之本,精能生血,血亦能化精,互相资生,同时互相转化,有余之血,下归血海,滋养濡润胞宫、冲任,血海充盈,由满而溢,月事以时下,故能有子。孕育贵在聚精养血,胎元赖精血滋养方能稳固,精血不足,则难于孕育,不孕患者多为精血不足之虚证。正如《格致余论篇》云:“妇人无子者,率由血少,不足以摄精也。”

1.2 强调肾、肝、脾功能协调

精血充足有赖于肾、肝、脾各脏发挥正常作用。中医肾—天癸—冲任—胞宫轴的理论与现代医学下丘脑—垂体—卵巢轴理论相对应,肾中精气转化调控卵泡发育与闭锁[6]。肾主生殖,为先天之本、天癸之源、元气之根及冲任之本。《素问·六节藏象论篇》云:“肾者主蛰,封藏之本,精之处也。”肾气充盛,肾精充足,血海足,经脉畅,是成功孕育的先天条件。肝藏血,主疏泄。精血同源,亦为肝肾同源。肝主疏泄,肾主封藏,两脏一开一合,一藏一泄,相互配合,是维持正常月经与孕育的重要条件。脾主运化,为气血生化之源,起到后天滋养先天的作用。

蔡老认为不孕症的发生与肾、脾、肝功能失调有关,如卵泡的发育、成熟及排出需要肾、肝、脾三脏的共同协调作用,肾气旺盛、肝脏正常的疏泄和脾胃的后天滋养,才能使肾—天癸—冲任—胞宫轴发挥正常功能,卵泡才能生长、发育并按时排出,反之卵泡生长发育及排卵将出现障碍。

因此,蔡老认为不孕症治疗当调理肾、肝、脾及冲任,精血充足才能达到助孕的目的。肾虚者以补肾填精为主。肾阴虚者,常用左归丸、六味地黄丸等加减,且善用血肉有情之品,如炙龟板、紫河车等滋补肾精;肾阳虚者,常用右归丸、二仙汤等加减,药物常用巴戟天、杜仲、鹿角霜等;肾气虚者,常用肾气丸等加减,药物常用菟丝子、覆盆子、补骨脂等;伴有焦虑、情志不畅,尤其取卵前后和胚胎移植前后,喜用开郁种玉汤、逍遥散、四逆散等加减,且善用花类药如玫瑰花、白梅花等疏肝解郁[7],同时注重对患者的心理疏导和心理调节;针对水不涵木之肝阳偏亢者,在滋肾阴的基础上加柔肝之品,如白芍、玄参、女贞子、玉竹等;脾胃虚弱者,常用四君子汤、归脾汤、参苓白术散等加减,药物常用党参、黄芪、白术、山药等;脾虚湿盛,痰湿明显者常用苍附导痰汤、二陈汤加减,药物常用白扁豆、薏苡仁、胆南星等。

1.3 细调气血、冲任

《妇人大全良方》云:“夫人之生以气血为本……气血者,人之神也,然妇人以血为基本,则血气宣行,其神自清,月水如期,血凝成孕。”蔡老认为气血调和,才能成功孕育,根据辨证论治,气血同调。采用益气养血、行气活血、益气活血、养血和血等法,遣方用药更是注重气药、血药的配伍,时时不忘血为气之母、气为血之帅、气行则血行、气滞则血瘀相关理论。补血药物当归、阿胶中常配伍补气药党参、黄芪,使气生则血生;活血化瘀药中常配伍补气之品黄芪等,既防伤正,又使气行则血行。

冲为血海,任主胞胎,为生养之本。清代名医徐灵胎《医学源流论·妇科论篇》云:“凡治妇人病,必先明冲任之脉。”《临证指南医案》云:“血海者,即冲脉也……女子系胞,不孕、月经不调,冲脉病也。”可见女子孕育与冲任功能关系密切。蔡老细致调理冲任之法有滋冲任、强冲任、调冲任之别。对于高龄不孕、卵巢功能不全或反复移植失败等冲任亏虚者,常以滋冲任为主,善用血肉有情之品如龟甲、紫河车、鹿角胶、阿胶等;对于不明原因不孕症等冲任功能偏弱者,常以强冲任为主,注重滋补肾阴及调补肾阳药的使用,如熟地黄、旱莲草、菟丝子、女贞子、续断、桑寄生、覆盆子、巴戟天等;对排卵障碍性不孕的患者,常以调冲任为主,注重在补肾基础上配合养血疏肝药如当归、丹参、益母草、柴胡、香附、白芍、白梅花等。

2 蔡连香教授针对体外受精-胚胎移植技术治疗的分阶段论治

2.1 IVF-ET周期启动前及取卵前

现代IVF-ET技术超促排卵方案多样,目的均为选择最佳促排方案,获取适当数量的优质成熟卵泡,为形成优质胚胎奠定基础,这也是IVF-ET的第一环节。有专家认为IVFET助孕过程中的降调节、超促排卵、取卵术、胚胎移植术等过程会增加患者紧张焦虑等不良情绪,导致脏腑功能紊乱、肾气亏虚,在IVF助孕前进行2～6个月经周期的中医调理尤为重要[8]。

蔡老也认为IVF-ET助孕前进行中医体质及症状的调理很有必要,蔡老秉承精血理论,兼顾脏腑功能,细调气血阴阳及冲任,养精蓄锐,使精旺血足,以达到降低超促排卵外源性促性腺激素用量,提高获卵率和提高优胚率的目的。

蔡老认为在此阶段主要病机为肾精不足,应以补肾填精为治疗大法。补肾中药可以干预细胞自噬,调控卵巢局部的能量代谢,促进卵巢颗粒细胞合成,提高卵子质量[6]。蔡老常用自拟“保卵安坤方”[9],药物组成:醋龟甲、熟地黄、菟丝子、女贞子、紫河车、玫瑰花、丹参、黄精、陈皮等。方中醋龟甲为血肉有情之品,为补肾填精之要药,配熟地黄增强补肾填精的作用;紫河车为补肾阳的血肉有情之品,与龟甲配伍寓阴阳双补,阴中求阳、阳中求阴之意,另温阳药以制滋阴药的凝滞,使之滋而不腻,不碍生化之机;菟丝子、女贞子、黄精可增强补肾填精作用,且可强冲任;丹参活血祛瘀、清心除烦,玫瑰花养血疏肝;陈皮健脾理气,防补药滋腻太过。全方兼顾肾、肝、脾三脏,共奏补肾填精,养血调经助孕之效。根据个体情况运用中药调理3～6个月经周期,再进入IVFET周期。

加减法:阴虚有热者,去紫河车,加知母、黄柏等;阳虚明显者,加巴戟天、桑寄生、鹿角霜等;烦躁焦虑明显者,去紫河车,加柴胡、白芍、制香附、白梅花等;脾虚便溏去黄精,加党参、山药、莲子肉等。

2.2 IVF-ET周期移植前

胚胎成功植入与妊娠不仅需要具有发育潜能的优质胚胎,也需要与之同步发育的子宫内膜[10]。然而种植失败的原因中子宫内膜容受不良约占三分之二[11]。子宫内膜容受性的提高对胚胎着床率及临床妊娠率的提高具有重要意义。有研究表明,固肾安胎中药对子宫内膜容受性具有改善作用,能显著提高冻融胚胎移植后的临床妊娠率[12]。蔡小荪认为,改善子宫内膜容受性,补肾的思想是必须坚持的,补肾药可发挥提高黄体功能,给胚胎着床提供内分泌支持的作用[13]。

蔡老认为此阶段的主要病机为肝肾不足,治疗上重在调养子宫内膜,是在补肝肾健脾胃强冲任的基础上重视调和气血阴阳的平衡,并使气血畅通为主。此过程补肾是关键,新鲜周期移植则依据取卵前用药原则辨证论治,解冻周期移植前或反复移植失败患者,蔡老自拟“补肾助孕方”,药物组成:菟丝子、续断、桑寄生、太子参、白术、紫河车、陈皮、白芍等。此方菟丝子、桑寄生、续断、紫河车补肾填精,四药并用增强补肾之效;太子参、白术补益脾气,脾胃功能正常则能化生水谷精微,补后天以养先天;白芍养血柔肝,陈皮理气调经,诸药合用共奏益肾健脾、养血固冲之功。

加减法:移植前焦虑紧张恐惧者,稍佐白梅花、合欢花、香附等疏肝理气而不伤阴之品。睡眠欠佳者佐以酸枣仁、远志、珍珠母等养心安神。使患者在肾气盛、肝气舒、脾胃和、心气和、冲任旺的状态下进行胚胎移植,以提高胚胎着床率。

2.3 IVF-ET周期移植后

朱南孙教授认为,肾的功能正常与否与孕后的胎养关系密切,肾主藏精气,为生殖发育之本源,能系胎载胎,固摄胎元[14]。谈勇教授[15]指出由于1VF-ET周期中超促排卵药物的使用,使大量卵子同时发育成熟,需要消耗过多肾精;降调药物的使用,直接抑制肾-天癸-冲任-胞宫轴的功能,此时肾精无以化生,以致孕期难以濡养胎元;穿刺取卵造成颗粒细胞丢失,使得辅助生殖助孕比自然周期怀孕更容易出现肾气亏虚。连方等[16]认为此时应用补肾健脾、固冲安胎中药可起到改善子宫内膜容受性、补充黄体功能的作用。

蔡老认为此阶段主要病机为脾肾不足,应以补肾养血,助孕安胎为治疗原则。研究表明健脾补肾类中药能促进机体形成对妊娠有利的内分泌环境,同时可调节机体免疫功能[17-18]。蔡老临床自拟“补肾安胎方”,方药组成:菟丝子、续断、桑寄生、紫河车、党参、白术、黄芩、苏梗、白芍等,方中菟丝子、续断、桑寄生补肝肾、固冲任、强筋骨,使肾强则胎实;紫河车为血肉有情之品,补益肾精、益气养血;党参、白术健脾益气,以后天之气血濡养先天精,胎元得养则固;苏梗理气安胎,防方中补药之滋腻,并可和中止呕;黄芩清热安胎,白芍滋阴柔肝养血、止痛安胎。全方共奏补肾健脾助孕,兼有清热、理气安胎之效。

加减法:气虚者,加太子参、生黄芪,以益气固胎;腰酸者可用巴戟天、杜仲,补肾强腰;取卵后伴腹痛者,可重用白芍、延胡索、甘草以缓急止痛;阴虚有热明显者,可加用知母、竹茹、麦冬等滋阴清热,防止热扰胞络而胎动不安;蔡老注重在孕前和妊娠早期辨病辨证相结合,并考虑IVF-ET助孕患者的特殊病情,纠其偏盛,补其不足,使气血阴阳和谐,脏腑功能调和,孕后方可胎元稳固。正如张景岳有言:“凡妊娠胎气不安者,症本非一,治亦不同,盖胎气不安,必有所因……但当随证、随经,因其病而药之,乃为至善。”

3 验案举隅

患者,38岁。未避孕6年未孕,2019年6月19日来蔡连香诊室求诊。主因继发不孕6年、卵巢功能低下于2019年2月外院IVF-ET助孕,胚胎移植后生化妊娠1次。2019年5月21日再次IVF-ET助孕,取卵5枚,成胚3枚,未形成可移植胚胎。患者平素月经尚规律,4～5天/25～28天,色暗红,少量血块,痛经明显。末次月经2019年06月04日。要求中药调理后再次IVF-ET助孕。刻下:乏力,自汗多,偶有头晕,腰膝酸软,腰臀部凉,纳眠可,大便黏、1次/日。舌胖边齿痕,苔薄白,脉弦细。辅助检查:妇科检查未见明显异常。月经第3天性激素检查示:FSH:20.97 miu/mL、LH:7.25 miu/mL、E2:34 pg/mL、T:24.63 ng/DL、PRL:3.33 ng/mL,P:0.58 ng/ml;经阴道B超示:内膜0.6厘米,双侧卵巢内各2～3个窦卵泡。AMH:0.46 ng/mL。男方精液正常。

既往体健,孕2产1,顺产1次,生化妊娠1次。诊断为继发性不孕症,卵巢功能低下,IVF失败史2次,高龄。蔡老辨证为肾脾两虚、冲任虚损,以补肾健脾、滋冲任为治疗法则。方药:炙龟板、菟丝子各30g,熟地黄、女贞子、紫石英、党参、刺五加、百合各15 g,炒白术、山茱萸各12 g,紫河车、陈皮各10 g,苏梗20 g,补骨脂、乌梅、白梅花各6 g。共14剂,后随症加减,治疗2个月后患者痛经基本消失,乏力、畏寒、腰膝酸软明显改善,二便调。自觉身体、精神状态佳。遂于2019年9月外院行IVF助孕第三周期,取卵6枚,形成囊胚3枚,全胚冷冻。

2019年10月09日因准备解冻移植复诊,末次月经2019年9月20日,5天净,量色可,无痛经。2019年09月27日外院宫腔镜检查显示宫腔左侧壁可见少许散在小泪滴样赘生物,子宫内膜病理结果为慢性子宫内膜炎,CD38、CD138(+)。已规律抗炎治疗。刻下症:近2日喉中有痰、色黄质黏,食后胃胀,睡眠欠佳、易醒、醒后入睡难,小便频、每晚起夜2～3次,大便调。舌稍胖尖红,苔薄黄,脉滑。证属:脾虚痰湿,肝肾不足,冲任虚损。治则:健脾胃化痰湿,补肝肾滋冲任。方药:党参、生薏苡仁、葛根各20 g,鱼腥草、炒扁豆各15 g,刺五加、瓜蒌皮、虎杖各12 g、陈皮、枳壳、浙贝母各10 g,夜交藤30 g,法半夏、乌药各6 g,砂仁3 g。共14剂,后随症加减,并兼顾改善子宫内膜环境,治疗1个月。

2019年11月8日行解冻移植,移植1枚囊胚,移植14天血HCG:1267 miu/ml,孕后无不适。刻下:口干、口苦,盗汗、胃胀较前改善,多梦,大便溏、1次/日,小便调。舌尖红,苔白稍厚,脉滑。证属:肾脾两虚、冲任虚损。治则:补肾健脾安胎,滋冲任。方药:菟丝子20 g,山药、党参各15 g,川断、莲子肉、麦冬各12 g,黄芩、苏梗、石斛各10 g,浮小麦、炒谷芽各30 g,木香、五味子各6 g。共14剂,后随症加减,中药保胎治疗至孕三个月,随访患者已足月顺产1子。

4 结语

蔡老根据病情,病证结合,考虑该患者卵巢功能下降,取卵后未形成优质胚胎,且生化妊娠一次及症状辨证为肾脾两虚、冲任虚损。在IVF-ET周期启动前蔡老根据肾主生殖,肾气、天癸、冲任以及气血、脏腑的相互关系,用填精补肾、疏肝健脾、滋冲任之法诊治,患者再次IVF助孕获卵数及囊胚数较前均明显增加,为成功孕育奠定基础。解冻移植前结合症候治以健脾胃化痰湿,补肝肾滋冲任,改善子宫内膜环境,提高子宫内膜容受性,为胚胎着床创造条件。胚胎解冻移植术后调整运用补肾助孕安胎、滋冲任中药促进着床,且“预培其损”,预防生化妊娠。确认妊娠后进行中药辨证保胎至孕3个月,最后获得成功活产。