慢性阻塞性肺疾病的中西医研究进展

2022-01-01刘俊楠王冬梅赵东凯

吉林中医药 2022年4期

刘俊楠，李萌，刘通，范琦，王冬梅，赵东凯

（长春中医药大学附属第三临床医院，长春 130117）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以进行性呼吸道气流受限为特征的可以防治的疾病，其患病率高、致残率高、死亡率高，已发展为严重影响公众生命健康的重大慢性疾病[1]。全球 COPD 患病率约为11.7%[2]，每年死亡人数约有 350万人。据不完全统计，当前我国40 岁以上人群患病率为13.7%，有近1 亿人患有COPD[3]，为我国因疾病导致死亡原因的第3 位[4]。COPD 以咳嗽、咳痰、进行性呼吸困难为主症，随疾病进展可并发其他系统疾病，因而早期治疗，减少急性加重次数，对其防治有重要作用。

1 发病机制研究

目前研究认为，COPD 发病与炎症反应、氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡等机制有关，遗传因素也可能参与其中。

1.1 炎症 COPD 的特征性改变为气道、肺实质、肺血管的慢性炎症，中性粒细胞、T 淋巴细胞、巨噬细胞参与了炎症的核心环节，这些细胞释放炎性介质，同时与肺结构细胞相互作用，导致炎症反应，破坏肺结构，进而引起COPD 的产生。

1.1.1 中性粒细胞引起COPD 发生首要是中性粒细胞。在痰液和呼吸系统中，COPD 患者的肺泡灌洗液中被发现有大量的中性粒细胞。侵袭气道壁黏膜、气道腔与黏膜下组织或黏液腺体与肺脏的也是以中性粒细胞为主。通过释放炎症因子和蛋白酶的受到侵润的中性粒细胞，会导致肺内的组织损伤与破坏[5]。

1.1.2 巨噬细胞在炎症发展过程中，肺巨噬细胞产生多种炎症因子，如白细胞介素 8（IL-8），巨噬细胞炎症蛋白-2（MIP-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。巨噬细胞释放的基质蛋白酶类，是导致肺功能出现异常的COPD 患者常见原因，其主要是参与小气道重构及肺内慢性炎症反应过程[6]。

1.1.3 T 淋巴细胞 T 淋巴细胞存在于呼吸道和肺实质中，其介导的炎症可引起COPD 急性加重期发病。CD4+T 细胞、CD8+T 细胞以及CD8+、CD28+淋巴细胞，在COPD 发病机制中有重要的调控作用[7]。其中肺泡损坏程度和气道阻塞程度与CD8+T 淋巴细胞大量增加相关，病情变化的程度主要与CD4+T 淋巴细胞相关[8]。

1.1.4 炎症介质炎症介质对疾病本身及其并发症的发生发展具有一定的影响，并与COPD 的发病机制有密切关系，炎症介质在肺部活化、集聚、过度释放是导致疾病加重的内在因素。

TNF-α 是由巨噬细胞和单核细胞分泌的一种重要的细胞因子，可促进中性粒细胞吞噬，而中性粒细胞通过释放中性粒细胞弹性蛋白酶等多种生物活性物质，使细胞增殖和分化，聚集形成慢性黏液高分泌状态，会导致肺部进一步损伤。当TNF-α 大量释放时，将成为炎症反应的始动因子及最重要的内源性介质，可导致IL-6、IL-10、IL-8 等炎症因子的合成及释放，引起级联反应，导致炎症反应。

白细胞介素在炎症反应中也起重要作用，可以介导炎症反应、调节免疫、机体代谢等，如IL-1，IL-6，IL-8 等炎症因子。其中IL-8 是在慢阻肺形成中最为重要的介质，能趋化中性粒细胞和单核细胞，还能与CD3+T 淋巴细胞表面受体结合，趋化T 淋巴细胞至炎症部位，具有扩大炎症反应，引起肺气肿的发生[9-10]。白细胞三烯（LTs）家族与慢阻肺有关的是白三烯B4，LTB4既是致炎因子，也是趋化因子，对中性粒细胞、嗜酸性粒细胞以及单核细胞均有趋化作用[11]。

1.2 氧化应激氧化应激主要是活性氧（ROS）和活性氮（RNs）过量或排出不足，从而破坏氧化和抗氧化系统，影响二者之间的动态平衡。在生理情况正常的状态下，氧化物和抗氧化剂在体内维持一个动态平衡的状态。但长期暴露于有害颗粒或气体，如：吸烟或吸入污染空气，有害成分使氧化作用过强和（或）抗氧化作用衰减时，会造成肺内氧化/抗氧化失衡。氧化应激可通过脂质过氧化、蛋白质修饰、损害DNA 和信号传输路径等方式的变化，引起COPD 的产生[12-13]。

1.3 蛋白酶/抗蛋白酶失衡有研究认为COPD 组织损伤是蛋白酶与从血浆渗出的抗蛋白酶失衡引起的,这种失衡在COPD 急性加重期更为严重[14]。

中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）能降解弹性蛋白，α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）是血浆中含量最高、抑制效力最强的蛋白酶抑制剂，可使弹性蛋白酶失活，因而，NE 和α1-AT 的异常引起的弹性蛋白酶分解肺间质连接蛋白是异常导致支气管扩张和肺气肿的主要原因[15]。

基质金属蛋白酶（MMPs）参与降解肺泡壁细胞外基质和基底膜蛋白，与多种炎性因子释放有关，参与气道重塑，有研究认为MMP-9 是致使COPD 气道重构的首要原因[16-17]。基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）通过对 MMP 的抑制，参与组织重塑等病理生理过程[18]。

此外，2021 年GOLD 指南中更新了遗传因素对COPD 发病的影响，α1 抗胰蛋白酶缺乏已被文献证实是 COPD 的遗传危险因素。COPD 的患者在遗传相关性中表现出家族聚集性，在发生和发展过程中，个体遗传因素是最重要的[19]。

2 COPD 稳定期药物治疗进展

COPD 稳定期以缓解临床症状、减少急性加重次数和程度、改善患者生活质量为主。药物治疗主要包括支气管扩张剂、祛痰剂、糖皮质激素等。

2.1 支气管扩张剂的应用支气管扩张剂能扩张支气管和细支气管，减轻气道阻塞的情况，可缓解COPD呼吸困难的症状。短期规律应用可减轻急性发作时的病情，控制或减轻症状。长期定期规律使用，可增加运动耐力，减少不良反应，提高疗效。

2.1.1 β2 肾上腺素受体激动剂 β2 受体激动剂与相应受体结合，可催化细胞内cAMP 的合成，以达到放松支气管平滑肌改善支气管紧张状态的作用[20]，具有起效迅速、能快速缓解患者临床呼吸道症状的优点。与短效β2 受体激动剂相比，长期β2 受体激动剂，具有作用时间长、使用方便、不良反应较少、安全性良好等优点，能提高患者依从性[21]。

2.1.2 抗胆碱药 COPD 的发生与胆碱能神经兴奋性的增加相互关联，内外环境的刺激可引起迷走神经兴奋和支气管收缩，与M受体的功能改变和表达有关[22]。异丙托溴铵气雾剂等短效制剂具有明显的药效、快效和慢效。可以控制黏液腺的分泌，增加纤毛运动，增加排痰，从而改善通气[23]；LAMA 可以削弱呼吸道平滑肌的紧张度，减少腺体分泌，最长时间可达24 h，可通过降低炎症因子水平，改善COPD 患者的生活质量，改善肺通气的生理机能[24-25]。其中格隆溴铵、阿地溴铵起效更快，格隆溴铵维持时间更长，噻托溴铵在改善急性加重频率具有优势[26]。

2.1.3 茶碱类药物茶碱类药物可缓解呼吸道平滑肌痉挛，增加钠水排泄，改善血流量，增加心输出量，刺激中枢神经兴奋，加强呼吸肌的生理功能，同时具有某些抗炎作用。研究证实，多索茶碱可减低外周血嗜酸性粒细胞（EOS）、嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）水平及辅助性T 细胞17（Th17）/调节性T 细胞（Treg）平衡指标，促进Th17/Treg 免疫稳态恢复[27]。多索茶碱比氨茶碱起效迅速、不良反应少，改善肺功能更高效、可靠[28]。

2.2 祛痰剂的应用 COPD 患者的气管和支气管分泌物增加，导致反复咳嗽和咳痰。分泌物的增加不仅会导致痰潴留，还会增加细菌繁殖的机会。临床上，规范、正确地使用祛痰药，更利于痰液的排出，改善并减轻气道阻塞、呼吸困难和临床症状。其主要作用是促使痰中黏蛋白纤维断裂，抑制呼吸道腺体黏蛋白产生，通过使黏蛋白、DNA 分解，从而改变痰液黏稠度，便于痰液排出[29]。

2.3 ICS 的应用研究表明，含ICS 的药物联合治疗似乎有更好改善肺功能下降速率的趋势，具备哮喘特征是联合应用ICS 的重要因素，含ICS 的三联治疗方案在改善患者治疗结局和降低未来加重风险更有优势，ICS/LABA 复方制剂可有效改善中重度稳定期慢性阻塞性肺疾病患者的临床症状、运动耐力和肺功能[30]。循证医学表明，稳定期COPD 患者发生ICS 的风险主要集中在肺部疾病，如肺炎和肺结核[31]。因此，建议在短期内进行全身激素治疗，以降低激素产生的不良反应，最大化地发挥激素的治疗效果[32]。

2.4 其他疗法除了上述治疗以外，磷酸二酯4 抑制剂、抗氧化剂、免疫调整剂也被用于COPD 的治疗。根据研究，通过单独补充N-乙酰半胱氨酸或维生素C，会改善COPD 病患的营养和抗氧化状态[33]，其可以防止反复的呼吸道感染。

3 COPD 的中医药治疗

3.1 中医辨证论治 COPD 与“肺胀”在病因、发病机制、临床表现、预后等因素都极为相似。本病的发生外感六淫为外因，七情内伤为内因，痰、瘀为病理产物。其病位于肺，常累及脾脏，日久则损害心肾等脏腑。主要病机是以久病肺虚，致痰瘀潴留，肺气壅滞，肺不敛降而成，以本虚标实常见。

其标实者，以痰浊血瘀为特征，常有外感因素诱发，治疗上需祛邪、化痰、通络等相互配合。根据疾病进展情况，或宣肺祛邪，或降气化痰，或温阳化饮等。姜德友等[34]认为，外来风寒的侵袭、平素情志的失调、日常劳倦内伤、饮食不当和感受外来风热是发生肺胀的主要原因，其中感受风寒是最重要的原因。

其本虚者，常以补益心肺脾肾为主，或气阴同补，或阴阳同治等。正虚喘脱时则应以扶正固脱为主，同时加以回阳救逆。欧江琴等[35]运用加味补肺汤治疗稳定期COPD 肺脾气虚证患者，证实用益肺健脾法治疗稳定期COPD 肺脾虚证患者可以缓解其疾病症状，改善患者肺功能，降低IL-8、TNF-a 的含量。陈天良[36]采用自拟补肺益肾汤治疗肺肾气虚型稳定期COPD 患者，发现其能有效改善患者的临床症状。

3.2 其他中医疗法中药雾化吸入疗法具有吸收快、见效快的特点，可直接作用于呼吸道，来治疗呼吸系统疾病。目前，它常用于治疗常见的呼吸系统疾病。米丽娜等[37]运用清津化痰汤超声雾化吸入治疗慢性阻塞性肺疾病痰热壅肺40 例，有效率高于对照组。可见中药雾化吸入治疗对于减轻COPD 患者的临床症状有一定作用。