益生菌治疗儿童变应性鼻炎的疗效观察

陈志凌

儿童变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）患病率呈持续增加趋势，西方发达国家儿童中AR患病率甚至高达23%～40%[1]。儿童AR常伴发其他呼吸道疾病如哮喘、鼻窦炎和儿童睡眠呼吸暂停低通气综合征等；AR还与儿童焦虑抑郁等异常心理行为相关，其对患儿生活、学习的影响远超过症状本身，儿童AR已经成为全球性健康问题[2-4]。

近来研究表明肠道微生物环境改变与变应性疾病发病机制有密切关系。益生菌可通过改善宿主肠道微生物平衡，影响肠道免疫系统，进而影响全身免疫系统从而对机体产生有利影响[5，6]。通过补充益生菌预防儿童AR的发生以及缓解AR症状，甚至改变AR的病程转归，被认为是一种有前景的新免疫治疗方法[7]。因此，本次研究采用前瞻、开放、自身对照的方式，给予儿童AR患者菌敏乐复合乳酸菌固体饮料（含副干酪乳杆菌GM-080TM、副干酪乳杆菌-133、发酵乳杆菌GM-090TM、嗜酸乳杆菌）连续治疗3个月，观察其疗效，现总结如下。

资料与方法

1 临床资料

本研究纳入标准：所有患者均行过敏原检测，至少1种过敏原皮肤点刺试验和（或）血清特异性IgE阳性。结合其过敏史、家族史，典型的症状及体征符合儿童AR诊断标准[4，8]，并符合以下条件：①治疗前生命体征未见异常；②纳入观察时不在症状发作期，治疗前4周内及治疗中未接受过任何抗过敏药物及其他改善过敏体质的保健品和益生菌产品；③无长期使用抗生素史；④年龄3～18岁。

排除标准：①有胃肠道及肝肾等疾病或明显的心血管疾病；②恶性肿瘤；③严重心理障碍；④囊性纤维化、先天性纤毛运动障碍、免疫缺陷、牛奶过敏、变应性真菌性鼻窦炎；⑤观察期间哮喘急性发作或者上呼吸道感染等使用过其他药物。

2 治疗方案

3 疗效评估

治疗前，治疗后第1、第2及第3个月均由患者父母中的同一人使用改良式鼻结膜炎生活质量调查问卷（Paediatric Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire，PRQLQ）来评估患者症状评分和生活质量的改变[9]。主要评价指标包括5个鼻部症状鼻塞、打喷嚏、易流鼻涕、鼻痒和鼻涕倒流以及6个眼部症状（眼睛发痒、易流眼泪、眼睛肿胀、眼睛刺痛、结膜充血、红眼睛）、2个呼吸道症状（咳嗽、喘鸣）、3个皮肤症状（局部皮肤搔痒或红肿、每年某一时期或季节性的皮肤痒、脸上四肢伸侧有湿疹性变化）、4个生活质量困扰程度（睡眠时伴有咳嗽或喘鸣感、影响上课或上班、不自觉揉眼睛、鼻，无法专心做事或读书）。

采用计分法，将每个症状评定为0～4分，分别表示无、偶尔、有时、经常和大多数时间；生活质量困扰的水平也评定为0～4分，分别表示全无、偶尔、有些、经常和极度烦扰。鼻部症状最严重为20分（5项合计）、眼部24分（6项合计）、呼吸道8分（2项合计）、皮肤12分（3项合计）、生活质量困扰程度16分（4项合计）[9]。

4 统计学方法

所有数据均采用SPSS 22.0软件包进行统计分析，治疗前后症状评分比较采用Wilcoxon signedrank test秩和检验分析症状评分改变值差异；P＜0.05认为差异有统计学意义。

结果

1 一般情况

本研究于2016年10月～2017年10月在我院耳鼻咽喉科门诊收入就诊的AR患者儿童30例。最终有28例完成了3个月的随访，脱落2例（6.7%），其中1例因出国学习、1例因自觉疗效欠佳而退出治疗；28例中男女比为：16∶12，年龄介于3～15岁，平均7.9岁；试验期间所有患者未出现不良反应。

2 主观症状评分

28 例儿童AR患者治疗前鼻症状严重度中位数为14.5分，在治疗后第1、2、3个月鼻部症状评分中位数分别降低为11.5、9.5、6.0分，治疗后第1、2、3个月与治疗前比较均有明显改善；且发现若比较治疗时间长短效果，3个月效果与第1或2个月不同（表1），发现随着服用时间增加改善程度越佳。眼部症状评分中位数在治疗后第1、2、3个月后分别为8.0、4.0、2.0分，较治疗前均有明显改善，且3个月效果明显优于1个月（表1）。

此外，在呼吸道、皮肤及生活质量困扰度症状评分方面，28例患者治疗第1、2、3个月后较治疗前均有不同程度的改善（表1）。其中有1例皮肤症状（每年某一时期或季节性的皮肤痒）需治疗2个月以上才有疗效上的统计学差异；1例呼吸道症状（喘鸣）需治疗3个月才有疗效上的统计学差异。

表1 儿童AR患者服用益生菌治疗前后症状评分比较

讨论

变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是遗传和环境共同作用的多因素复杂疾病，空气污染、感染、饮食及营养状况均能影响AR的发生和发展[10]。Strachan等[11]提出的“卫生假说”认为婴儿时期接受到的微生物刺激减少从而使体内Th1/Th2失衡；Noverr等[12]进一步提出“肠道微生物假说”认为由于抗生素的使用和饮食改变破坏了以往正常肠道微生物群所介导的黏膜免疫耐受机制，导致了过敏性气道疾病的发生率增加。Bjorksten等[13]研究证实了在过敏和不过敏的儿童之间肠道微生态环境构成是完全不同的。因此，肠道益生菌的缺乏与儿童变应性疾病的发病密切相关，通过在生命早期口服益生菌来帮助患儿建立自己完善的肠道菌群，对减轻儿童变应性疾病的经济和社会负担显得尤为重要[14]。

适当地摄入一定数量的益生菌会对宿主机体带来益处，它们可通过竞争性粘附来抑制有害细菌在肠道内生长繁殖；对调节肠道菌群平衡、促进局部黏膜屏障功能以及全身免疫系统的发育和成熟均起着重要作用[15]。朱鲁平等[16]发现服用益生菌可提高AR小鼠血清中Foxp3的表达，影响CD4+CD25+Treg细胞的发育，抑制Th2细胞的分化，从而改善AR的转归。Wassenburg等[17]发现，乳酸杆菌可抑制AR患者血清IL-5、IL-8、IL-10等炎性介质的释放，降低IgE水平。最近一项Meta分析22篇随机对照双盲研究文献发现，益生菌作为辅助用药来治疗AR患者，能够缓解临床症状；但考虑各研究中益生菌用药疗程存在一定的差异性，其研究人群存在种族特异性，可能使结果存在一定的偏倚[18]。本次研究采用的是复合乳酸菌固体饮料（含副干酪乳杆菌GM-080TM、副干酪乳杆菌-133、发酵乳杆菌GM-090TM、嗜酸乳杆菌）连续治疗中国儿童AR患者3个月后发现，患者治疗后第1、2、3个月的鼻、眼、呼吸道、皮肤及生活质量困扰度症状评分均较治疗前有明显改善，且服用时间越长，改善程度越好。所有患者服用益生菌期间均未见不良反应。这进一步验证了儿童AR患者可以通过持续口服益生菌来发挥免疫调节作用从而减轻临床症状。

但也有研究指出益生菌治疗AR的时机、有效性及安全性仍待进一步明确。Nembrini等[19]通过双盲随机对照临床试验研究发现口服副干酪乳杆菌NCC2461并没有展现出对季节性AR患者具有有益的疗效。Lin等[20]使用副干酪乳杆菌联合左西替利嗪治疗常年性儿童AR患者，显示其疗效与单纯服用左西替利嗪的对照组相比未见明显差异。循证学证据也表明孕期和新生儿服用益生菌后能够有效预防婴幼儿特应性皮炎，但儿童AR及哮喘的发生率未见明显差异[21]。我国《益生菌儿科临床应用循证指南》也推荐益生菌可以作为婴幼儿湿疹全身辅助治疗，但对于其作为食物过敏、AR和哮喘的辅助治疗，则无法形成推荐意见[22]。此外，迄今有3篇文献共报道了99例关于对牛奶过敏的婴幼儿服用益生菌后发生过敏反应的病例[23-25]。

目前儿童AR治疗方式主要有：避免接触变应原、药物治疗以及特异性免疫治疗。与成人相比，儿童AR患者药物治疗依从性差；特异性免疫治疗疗程长、花费较大，同时存在一定的风险性；目前的治疗方案虽然能够控制症状，但却无法从根本上治愈这类变应性疾病[26]。本次研究采用前瞻、开放、自身对照的临床试验方式，发现服用益生菌能明显缓解儿童AR患者鼻、眼、呼吸道、皮肤及生活质量困扰症状，安全性好，为儿童AR的治疗提供了新的思路，但仍然存在着一定的局限性。首先，由于伦理原因本次研究仅是一个临床疗效观察，缺乏一个安慰剂或有效药物治疗的对照组；并且缺少患者治疗前后客观性指标动态变化的观察，如血清IgE、嗜酸性粒细胞计数等；其次，研究病例数有限，仍需扩大样本量做进一步验证；第三，本组患者治疗及观察时间达到了3个月，但需更长时间的疗效评估。例如12个月后或24个月后患者停药后的情况如何，仍需要进一步的随访；第四，鉴于临床很少单一使用益生菌治疗AR，因此需要进一步研究益生菌联合其他AR治疗方法的疗效和安全性[27]。

综上所述，益生菌作为一种儿童AR防治的新型策略，其有效性及安全性需要继续开展多中心、大样本的临床研究和免疫机制基础研究来进一步明确。随着人类肠道菌群检测的普及，今后个体化补充最佳治疗益生菌菌属来防治儿童AR有可能会成为临床较有前景的方法[28]。