GMP基本管理思路以及引申研发质量管理

高洁

摘要：研发阶段的质量管理近年来愈来愈被国家以及制药企业所关注，本文从GMP基本管理思路引申研发质量管理，阐述质量管理的基本原则，风险管理的基本思路以及方法，并从人机料法环几个方面分别阐述了研发分阶段质量管理的要点。

关键词：研发质量管理;分阶段质量管理;风险管理

【中图分类号】G644.5 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2021）14-02

制药企业如果想做大做强，其核心竞争力是药品研发，随着我国制药行业的发展，近年来各大药企纷纷增加药品研发投入，国内新药研发发展迅速;另一方面国家药监局对于药品研发阶段的质量管理也愈来愈关注，2015年针对数据完整性的722风暴，就是要对研发阶段的弄虚作假进行严惩，之后有80%的品种主动撤回，对整个行业进行了一次洗礼;2016年药品注册现场检查，依旧主要关注数据完整性问题;2017年药品注册现场检查，数据完整性问题已经不再突出，研发质量管理问题成为重点[1];2018年药品注册现场检查发现的主要问题中与2017年类似，数据无法溯源、申报资料不真实等问题不再是主要问题，主要问题包括批量放大研究、验证方面存在不足，对验证过程中产生的偏差或OOS调查不充分，工艺验证不充分，清洁验证不科学等问题[2]。从以上趋势可以看出，药品研发质量管理重点已經从数据完整性逐渐过渡到质量管理体系的建立与完善。GMP自从1998年发布第一版，在我国已经有20多年的发展历史，相对已经比较成熟，但是药品研发阶段的质量体系目前不论从国家法规还是企业实践都相对薄弱，本文从GMP基本质量管理思路引申研发质量管理，系统阐述研发分阶段质量管理的重点要求。

1.GMP质量管理与风险管理

根据国际标准化组织ISO9000的定义，“质量”为一组固有特性满足要求的程度[3]。对于药品这种特殊的商品来说，一组固有特性一般指药品的安全、有效、质量可控等特性，满足要求指满足客户的要求，在这里客户既包括患者也包括使用药品的医院等，例如大输液产品需满足医院配液中心的配置使用需求也属于药品质量控制范畴。

药品质量管理的发展经历了三个阶段：第一阶段为在上世纪60年代之前，业内认为质量源于检验，因此当时各大药企对于药品质量的把控主要通过实验室对于产品的检验结果进行判定，即使当时在全世界最领先的美国FDA官员也忙于到各个药企进行抽样，带回药监局进行检验;但是从以下实验可以看出，依靠产品检验结果并不能完全体现产品真实的质量情况：

美国USP注射剂无菌测试结果：

当真实的不合格率为1%时，也就是批量60000支中有600支产品不合格，取样检验20支产品，能够检到不合格产品的概率只有18.2%，而如果600支不合格的产品流入市场使用在病患身上，那后果是十分严重的。由此可见，依靠检验进行质量控制是不可信的。

1961年，“反应停”事件的发生在制药界引起强烈震动，促使了GMP的诞生。1963年，美国FDA颁布了世界上第一部《药品生产质量管理规范》（GMP）。从此药品质量管理进入到第二阶段：“质量源于过程控制”，此阶段的基本理念为：任何药品质量的形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。

进入新的世纪，药品质量管理进入第三阶段即“质量源于设计（QbD）”QbD（ICHQ8R1）质量源于设计强调在研发设计阶段基于科学和质量风险管理建，充分考虑对于产品和工艺的控制，将风险尽早进行识别和控制，避免后期风险的产生。 研发阶段的质量管理也日益凸显，目前对于研发的质量管理法规在国内主要有以下法规：

《药物非临床研究质量管理规范》

《药物临床试验质量管理规范》

《临床试验用药物生产质量管理规范》

《药品注册管理办法》

《药品注册现场核查管理规定》

《药品数据管理规范》

《仿制药质量与疗效一致性评价》

《药品检查管理办法》

在《药品注册管理办法》第15条，89条以及167条;《药品检查管理办法》第46条;《临床试验用药物生产质量管理规范》第4条;《药品数据管理规范》第2条等法规条款均提出企业需建立完善的药品研发质量管理体系，保证研发质量。那么如何建立研发质量管理体系。在ICH Q9《质量风险管理》中强调在产品开发以及生产过程中均要基于风险进行质量管理，见下图：

从ICH的规定可以看出，建立质量管理体系需基于质量风险管理，而在ICH Q9中对于质量风险管理，提出使用基本的风险管理工具进行风险评估，风险控制以及风险审阅，而在整体的风险管理管理过程中强调风险沟通的重要性：

那对于具体工作而言，如何进行风险管理，在此介绍几种常用的工具：当需要对风险进行分级，量化或半量化评估时，可以使用：“失败模式和影响分析（FMEA）、危害分析与关键控制点”等工具，若不需要对于风险进行分级，非量化的评估时，可以使用：流程图、检查表、鱼骨图，故障树等工具：

1、失败模式和影响分析（FMEA）

在人们在工作生活中，我们经常会遇到这种情况： 一个简单的细节事先没有想到，而导致事情最终失败，后悔不已;或做一个复杂的项目时，有很多事情要做，没有很好的排列优先顺序，导致事倍功半。如果我们可以提前识别风险进行把控，将避免以上问题的发生，而“失败模式和影响分析”工具就起到这个作用，使用此工具可以使你确定某一过程或系统的变化过程中： 哪里会出错; 这些错会有哪些影响; 这些影响是否重要以及采取哪些行动来保证不会出错。下面举例一个“失败模式和影响分析”的表单：

“失败模式和影响分析”大部分情况下用于识别工艺和系统过程中哪些步骤会失败，失败的原因有哪些，通过事先识别风险并将相关风险进行量化，根据风险量化级别制定相应的风险防控措施，从而预先制定措施控制风险。

2、检查表

检查表是以固定表单的方式列出系统内可能发生的危害，因为检查表中涵盖已有的经验知识，可以帮助工作人员避免风险识别的遗漏，得到规避风险的意见。例如：《药品注册研制现场核查要点及判定原则》节选，其实就是一份检查表，在此表单中列出核查的要点，既可以作为企业质量管理工作的标准又作为核查人员进行核查的标准：

检查表广泛用于质量审计，产品放行，试制生产之前的风险评估，通过表单的形式将需要考虑的因素列成标准条款表单，避免不同人员考虑不周或标准不统一。

3、鱼骨图（又称因果图，石川图）

鱼骨图广泛用于偏差调查等纠因过程中，一般会从人机料法环等方面寻找所有可能的因素，通过对于所有因素的分析最终找到根本原因，使用鱼骨图的工具可以帮助分析人员更加系统和全面的分析和寻找问题，例如下面举例：

通过以上介绍，风险管理要点为：1、风险评估报告往往可以是几种工具的联合使用;2、风险管理的意义在于损失前的预防胜于损失后的补偿，也就是我们说的：“预则立，不预则废”;3、风险管理程序的投入水平、形式和文件应与风险的级别相适应，也就是我们说的：“好钢用在刀刃上”。同时在这里需要要强调的一点是：不能以经过风险评估而作为不符合法规要求的理由。

2.研发质量管理

以上为风险管理的介绍，质量体系要基于风险进行建立，那么对于研发质量体系，同理也依据此基本思路进行搭建，在质量管理过程中，总体思路为：首先调研相关法规要求，在合规的基础上，具体做法可以通过风险级别决定，那么对于研发的质量管理总体原则为：研发的不同阶段应该遵守不同的质量要求，越往后要求越高，GMP覆盖范围越多，在整个过程中要防止过度与不足，过度会束缚研发效率，不足会出现质量管理失控与数据不可靠。而基于数据完整性要求研发与商业化生产质量管理要求的相同点包括：设备以及仪器的的校正与维护（不包括IQ，OQ，PQ，验证视情况而定）;分析实验室管理，例如分析方法验证，稳定性研究，试剂，标准品管理;执行sop要求以及文件发放要求等。下面从GMP质量管理人、机、料、法、环的基本原则引申研发质量管理的具体做法进行阐述：

2.1人

人员是最重要的因素，也是影响质量的最重要因素，据统计85%以上的错误都是由于人的因素造成的。对于无菌药品的生产，一个人平均每分钟传播20，000个微生物，8小时传播100亿个微生物，因此人是最大的污染源。

一般来说在药品研发阶段对于人员的管理建议按照以下分阶段管理原则进行：

1、药学研究阶段：研发人员具备药学知识与研发经验，真实从事过研制工作;关键操作需要经过培训;项目负责人与质量人员不得兼任。

2、临床研究阶段：生产与质量相关人员具有相应的资质并培训合格;生产和质量管理的负责人员不得互相兼任。

3、商业化生产阶段：药品生产管理的职能部门的设置与职责明确;关键管理人员的资质和职责明确;人员培训管理，人员卫生管理等遵守GMP要求。

人员管理中，明确职责是质量管理的关键（包括每一位研发人员和分析人员，交叉的职责要明确分工）。

2.2 机：

“机”包括厂房和设备，厂房和设备是硬件，硬件是实施药品研发和生产的平台和基础。

对于厂房设施在药品研发阶段建议按照以下要点进行分阶段管理：

1、药学研究阶段：研发相关的设备仪表需校验;影响数据真实准确的设备需验证，例如分析实验室的检测设备;需进行清洁确认，无需清洁验证。

2、临床研究阶段：厂房，设施，设备，防虫等硬件方面的要求与商业化GMP要求一致。

2.3 物料管理

对于物料在药品研发阶段建议按照以下要点进行分阶段管理：

1、药学研究：原辅包须有合法来源，确保使用前物料合格，申报批使用的原辅包有检验报告书;委托检验需有委托证明材料，建议签署具有数据完整性要求的质量协议，检验报告为加盖公章的原件;选取可以长期合作，符合要求的物料供应商，进行初步的审计。

2、临床研究：原辅包有供应商档案与供应商管理，原辅包接收后的管理类似GMP要求。

2.4 法

企业的法包括外部法和内部法两种。外部法：如《药品管理法》、《临床试验用药GMP指南》、《数据管理规定》;内部的法主要是形成文件的各种规章制度，标准操作规程等。因此内部的法主要是以文件的形式存在，文件使企业管理由人制过渡到法制，由经验管理过度到标准化管理。

那么在研发阶段，可以将可固化的流程生成sop并培训;中试阶段以及之后，产品质量相关的流程生成初步的sop并审批，例如需要有初步的工艺规程。

对于法在药品研发阶段建议按照以下要点进行分阶段管理：

1、探索性研究阶段：重效率，保证试验记录真实，准确，可追溯即可，例如偏差变更真实记录即可;物料管理尽可能使用商业化生产批准的供应商，但不需物料放行;可以固化的流程生成sop并执行到位。

2、中试批到IND：物料来源，实验记录与报告须一致;sop（分析方法，试验操作，物料方法和标准，工艺规程与中试批记录）开始建立;设备，方法学验证，变更，偏差适当控制。

3、临床研究：建立有效的质量管理体系及完整的文件系统;引入正式的变更，偏差管理，供应商管理等。

2.5 環

这里所讲的环是指药品研发以及生产所处的整个环境。

在药品研发前期主要需要考虑环境是否对研发产生影响，基于风险对环境进行控制即可。至临床样品生产阶段对于环境的要求类似于GMP要求。

3.总结

综上所述，研发质量管理虽然与GMP有较大差别，但是基本理念和原则是相同的，可以概括为：事先可控，事后追溯。只有建立一个完善的研发质量体系作为支撑，才能为研发的项目保驾护航，保质保量！

参考文献：

[1]汪六英. 药品研发质量体系数据完整性的现状及应对措施 广州化工，2019，2：162

[2]核查中心2018年度药品注册生产现场检查报告