嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者术中血压剧烈波动预测模型的构建＊

龚灿生 雷秋林 戴东升 高飞 郭艳华 郑晓春

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）是一类神经内分泌肿瘤，分别起源于肾上腺髓质和肾上腺外交感神经链，能够阵发或持续性分泌儿茶酚胺，引起继发性高血压，并导致心肌损害、代谢改变等一系列临床症候群[1-2]。其中位于肾上腺髓质称为嗜铬细胞瘤，位于肾上腺外称为副神经节瘤。手术切除是目前治疗PPGL的一线方案，但该类患者在围术期容易发生血流动力学的剧烈波动，导致高血压危象、恶性心律失常、多器官功能衰竭等，这是导致患者围术期死亡的主要原因，也是该类患者术后入住ICU或住院时间延长的主要危险因素[3]。因此，明确PPGL患者术中血压剧烈波动的重要危险因素，建立其预测模型，根据预测结果调整医疗决策以降低相关风险是改善患者预后的重要措施。本研究回顾性分析近年来笔者所在医院术后病理确诊为PPGL患者的临床资料，采用Logistics回归分析患者术中血压剧烈波动的独立危险因素，并根据回归方程构建预测模型，以期为临床决策提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年1月-2021年1月笔者所在医院进行嗜铬细胞瘤切除术或包块切除术，且术后经病理确诊为PPGL的患者的临床资料。纳入标准：行嗜铬细胞瘤切除术或包块切除术，术后经病理确诊为PPGL。排除标准：（1）重要资料缺失；（2）涉及可能影响循环系统的其他重要脏器手术；（3）双侧嗜铬细胞瘤或双侧副神经节瘤，同一次住院而分次手术；（4）年龄小于18岁。

1.2 方法

通过电子病历系统、病案科病历资料、麻醉记录系统、术后随访记录系统及360临床科研平台，收集人口学特征[性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）]、美国麻醉医师协会（american society of anesthesiologists，ASA）身体状态分级、术前合并症（合并症种类、术前最高收缩压、高血压病程）、术前检查[心电图、心脏超声、胸片、血红蛋白、白蛋白、肾上腺素、去甲肾上腺素和24 h尿香草扁桃酸（vanilmandelic acid，VMA）水平]、肿瘤特征[部位、大小、有无典型症状（头痛、心悸、大汗三联征）]、术前准备（术前α受体阻滞剂使用、术前β受体阻滞剂使用、术前每日扩容量与时间）、麻醉因素（麻醉医师、麻醉时间、术中降压药的使用、术中升压药的使用、输液量及是否输血）和手术因素（主刀医师、手术时间及出血量）。

研究分组：患者入手术室后，常规进行持续心电监护，每10分钟记录一次生命体征变化，直至患者离开手术室。参考文献[4]，采用公式，计算每位患者术中血压变异度（blood pressure variability，BPV）。采用约登指数计算预测术后并发症的最佳BPV临界点，并以此临界点将患者分为剧烈波动组和非剧烈波动组[5]。比较两组人口学特征、ASA分级、术前合并症、术前检查、肿瘤特征、术前准备、麻醉因素和手术因素等方面的差异；比较两组ICU入住率、ICU入住时间、术后总住院时间、住院死亡、Clavien-Dindo Ⅱ级以上术后并发症发生情况[6]。采用Logistic回归分析患者术中血压剧烈波动的独立危险因素，构建预测模型。

1.3 统计学处理

本研究数据采用SPSS 23.0统计学软件进行分析和处理，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，采用t检验，不符合正态分布的计量资料以中位数（M）四分位数（P25，P75）表示，采用秩和检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法，多因素Logistic回归分析患者术中血压剧烈波动的独立危险因素，并根据回归方程构建预测模型，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

研究共纳入143例PPGL患者，其中12例因重要临床资料不完整，4例为双侧PPGL患者同一次住院的分次手术，1例年龄小于18岁而排除，最终共有126例患者纳入研究。其中肾上腺嗜铬细胞瘤112例，副神经节瘤14例；男68例，女58例；119例为单发肿瘤，7例为2处以上多发肿瘤。研究纳入排除流程见图1。

图1 研究纳入排除流程图

2.2 血压剧烈波动分组临界值的确定

采用受试者工作特征曲线（ROC）分析BPV对患者术后并发症的预测价值，并明确诊断最佳临界值。结果显示，BPV预测术后并发症的曲线下面积为 0.767（95%CI：0.673，0.862），约登指数最大时的BPV为646.5，见图1。根据该临界值，将患者分为剧烈波动组和非剧烈波动组，其中剧烈波动组40例，非剧烈波动组86例。

2.3 两组术后情况比较

剧烈波动组术后Clavien-Dindo Ⅱ级以上并发症发生率、ICU入住率均显著高于非剧烈波动组，差异有统计学意义（P＜0.05）；剧烈波动组ICU入住时间及术后总住院时间均长于非剧烈波动组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组均无住院期间死亡病例，见表1。

表1 两组术后情况比较

2.4 两组临床特点比较

剧烈波动组术前有典型症状比例、术前最高收缩压、24 h尿VMA水平、术中使用降压药比例均高于非剧烈波动组（P＜0.05）。剧烈波动组手术时间及麻醉时间均显著长于非剧烈波动组（P＜0.05）。剧烈波动组输液量、出血量均高于非剧烈波动组（P＜0.05），见表 2。

图2 BPV预测术后并发症的ROC曲线

表2 两组临床特点比较

表2（续）

表2（续）

表2（续）

表2（续）

表2（续）

表2（续）

表2（续）

表2（续）

2.5 影响术中血压剧烈波动的独立危险因素

以BPV是否大于646.5为因变量，将两组比较结果P＜0.1的因素或者具有临床重要意义的独立变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，术前有典型症状与24 h尿VMA为术中血压剧烈波动的独立危险因素，见表3。

表3 影响术中血压剧烈波动的独立危险因素

2.6 预测模型构建

图3 模型预测术中血压剧烈波动的ROC曲线

3 讨论

PPGL是继发性高血压的常见病因之一，可分泌大量儿茶酚胺类物质，引起阵发或持续难治性高血压，造成重要脏器血管的严重损害。本研究分析了126例PPGL患者围术期资料，分析了术中血压剧烈波动对患者术后并发症、ICU入住率、ICU入住时间及术后住院时间的影响，明确了术前有典型症状及24 h尿VMA是术中血压剧烈波动的独立危险因素，并依此构建了术中血压剧烈波动的预测模型，为PPGL患者的围术期管理提供了重要参考信息。

研究表明，长期血压波动与心脑血管事件、死亡率密切相关，而日间收缩压的变异度也是预后不良的危险因素[7]。而术中血压剧烈波动可导致急性肾功能损害、消化性溃疡、急性冠脉综合征等并发症，增加术后ICU入住率，曾经一度是PPGL患者围术期死亡的主要原因[5，8]。本研究显示，剧烈波动组术后Clavein-Dindo Ⅱ级以上并发症发生率和ICU入住率较高，而ICU入住时间和术后总住院时间也更长，这表明了血压剧烈波动可对患者术后康复造成巨大影响。既往研究对于术中血压波动的程度并没有一个明确的区分界值，本研究建立了BPV预测术后并发症的ROC曲线，根据约登指数最大值得到其最佳临界点，并以其为界值，区分血压剧烈波动与非剧烈波动，为血压波动程度的界定提供具有临床意义的参考依据。

对比血压剧烈波动组和非剧烈波动组患者的术前资料，两组年龄、性别、BMI等人口学特征方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），术前合并症如高血压、糖尿病、冠心病患病率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。PPGL患者术中瘤体受到刺激后分泌大量儿茶酚胺类物质，引起高血压；一旦肿瘤切除，儿茶酚胺类物质水平迅速下降，可导致低血压，这是该类患者术中血压剧烈波动的主要原因[9-10]。因此，血压波动程度与其分泌儿茶酚胺的功能活性密切相关。本研究结果表明，术前有典型症状的患者发生术中血压波动的概率较大，血压剧烈波动患者术前最高收缩压也较高，说明患者术前典型症状与最高收缩压与血压波动程度密切相关。研究表明，术中血压波动程度与术中血儿茶酚胺水平呈正相关[10]。因此，许多研究探索术前血儿茶酚胺水平对术中血压波动的预测作用，但结果不一、争议较多[9，11]。VMA为肾上腺素和去甲肾上腺素的主要终末代谢产物，随尿排出体外。本研究中，血压剧烈波动组24 h尿VMA显著高于非剧烈波动组，而两组术前血肾上腺素及去甲肾上腺素水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。多因素Logistic回归分析显示，24 h尿VMA为血压剧烈波动的独立危险因素，说明术前24 h尿VMA与术中血压剧烈波动的相关关系较肾上腺素及去甲肾上腺素更为密切。此外，有研究表明，术前尿甲氧肾上腺素及甲氧去甲肾上腺素水平对术中血压波动也具有较强的预测作用[12]。

笔者所在医院另一项研究表明，肿瘤大小与术中血压波动密切相关[9]。但本研究显示，两组肿瘤大小比较差异无统计学意义（P＞0.05）。可能原因：（1）两个研究样本量不同；（2）该研究探讨肿瘤最大直径与血压波动之间关系，本文探讨肿瘤体积与血压波动之间的关系；（3）血压波动的评价指标不同。本研究多因素Logistic回归结果也表明，肿瘤大小并非血压剧烈波动的独立危险因素。这与Spiro等[13]的研究结果相似，其认为无症状嗜铬细胞瘤虽然肿瘤体积很大，但真正有功能活性的组织可以很少，其释放儿茶酚胺类物质也较少，这可能是本研究中肿瘤大小未能成为术中血压波动程度预测因素的原因。

此外，在肿瘤部位、大小、主刀及麻醉医师级别无差异的情况下，剧烈波动组手术时间及麻醉时间均显著长于非剧烈波动组（P＜0.05），可能原因为血压波动会干扰手术进程，导致手术中止次数增加，从而导致手术与麻醉时间延长。同时，剧烈波动组术中使用降压药的比例更大，两组使用升压药的比例比较差异无统计学意义（P＞0.05），说明造成血压波动的主要因素为血压急剧升高，而非低血压。这并不意味着低血压可以忽略。研究表明，嗜铬细胞瘤切除后低血压发生率为20%～77%，主要与长期儿茶酚胺增加，导致α和β受体下调有关。而瘤体切除后的低血压与术后并发症的发生也紧密相关，并且呈程度与时长依赖性[14]。及时补充肾上腺素或去甲肾上腺素是减少低血压程度及时长的主要措施。在二者均不奏效的情况下，可适当使用血管加压素进行纠正[15]。

综上所述，对于PPGL患者而言，术中血压剧烈波动可导致术后并发症增加、ICU入住时间延长；而血压波动与术前有典型症状及24 h尿VMA水平密切相关。临床医师可在术前使用预测模型，评估术中剧烈波动率，以便做好各项准备，减少血压波动程度及持续时间，以达到减少术后并发症，促进患者早日康复的目标。