牙周炎和慢性阻塞性肺疾病间共同危险因素及相关机制研究进展

周政权，林晓萍

牙周炎与心血管系统、内分泌系统、呼吸系统、免疫系统、神经系统等疾病的发生发展存在一定关联[1]。近年来牙周炎和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)之间的相关性研究日益受到人们的重视，其中已有研究提出牙周炎及COPD之间存在相互促进[2]。本文就两者的流行病学情况、共同危险因素、相关生物学机制的研究进展进行综述。

1 相关概念

1.1 牙周炎

牙周组织存在附着丧失及牙槽骨吸收牙周炎表现的没有坏死性牙周炎(necrotizing periodontal diseases，NPD)的局部特征，没有罕见的免疫性疾病的系统性特征均被诊断为牙周炎[3]。牙周炎包含一系列发生于牙周支持组织的慢性炎性疾病，主要由牙菌斑生物膜感染引起，其主要临床表现为深牙周袋的形成与牙槽骨的破坏，最终导致牙齿松动脱落。在牙周炎的发生发展过程中，细菌及其毒性产物与牙周组织产生的炎症介质不只推进牙周炎症的发展，还可进入全身血液循环，从而将牙周局部的感染扩散至全身，导致菌血症或内毒素血症并加重机体炎症负担[4]。因此，牙周病在系统性疾病的发生和发展中发挥重要作用，与全身多个系统性疾病相关。

1.2 COPD

COPD是一种常见的、可预防和可治疗的疾病，其特征是持续呼吸道症状和气流受限，这是由于气道和/或肺泡异常所致，通常是由于长期暴露于有害颗粒或气体引起，并受到宿主因素如肺发育异常的影响，合并症可增加COPD的致残率和死亡率[5]。COPD 特征性的病理学改变存在于气道、肺实质和肺血管。慢性炎性反应导致气道壁损伤和修复的过程反复发生。同时修复过程导致气道壁结构重塑，胶原含量增加及瘢痕组织形成，这些病理改变造成气道狭窄，引起固定性气道阻塞[6]。

2 牙周炎与COPD的流行病学

第三次全国口腔流行病学调查结果显示,我国超过85%的人群有不同程度的牙周病,牙周健康率仅14%。全球性的调查分析结果显示成年人的慢性牙周炎发病率随着年龄增长而增高[7]。COPD在世界范围内的发病率和死亡率都较高，预计到 2030年将在世界人口主要死亡原因中排第四位。通过对我国七个省市的调查发现，COPD患病率约占40岁以上人群的 9.4%[8]。有大量统计学研究证明牙周炎与COPD存在流行病学相关性。据台湾省健康调查资料，在2000年至2010年期间进行的一项基于中国台湾地区人口的队列研究显示，COPD组牙周病的累积发病率是非COPD组的1.19倍[9]。一项COPD患者牙周健康状况恶化的Meta分析表明COPD患者口腔卫生较差、牙周炎患病率更高且牙周炎症状更严重[10]。另外日本的一项关于社区牙周状况与肺功能下降的前瞻性队列研究证明了牙周状况与肺功能迅速下降之间存在着明显的关系，表明平均牙周探诊深度(probing depth,PD)和附着丧失(attachment loss,AL)水平较高的参与者出现快速肺功能下降的风险增加，另外随着肺功能的纵向下降，AL和PD均有增加的趋势[11]。这明确显示了牙周病严重情况可能加重肺功能损伤，肺功能下降也增加了牙周病加重的风险。从流行病调查结果来看，牙周炎和COPD二者联系紧密，并且相互影响。

3 牙周炎与COPD共同危险因素

3.1 年龄

随着年龄的增长，牙周炎与COPD都呈现出患病率高，病情严重的趋势。随着时间的推移，分子、细胞、结构和功能性有害组织的积累对牙周组织造成了损伤，并增加了老年人患牙周炎的风险[12]。同时，增龄性变化可使得机体生理性防御功能和免疫功能衰退，肺泡吞噬和清理细菌的功能下降，易发生COPD[13]。

3.2 社会经济状况差

社会经济状况能够影响人们生活习惯，进一步影响人们患牙周炎及COPD的风险。Kim等发现牙周炎患者和COPD患者大多受教育程度低、锻炼少、收入低、吸烟多、乙醇摄入量高[14]。

3.3 吸烟

吸烟是牙周炎及COPD最常见的致病危险因素，吸烟能够影响口腔病理生理环境，并且香烟中的有毒成分和细菌通过免疫抑制、缺氧、生物膜形成或其他潜在机制直接或间接地影响口腔细菌导致有益口腔物种的丧失和致病菌的定植，最终导致疾病的发生发展。一项回顾性研究表明吸烟能使牙周炎发生风险增加85%[15]。有研究阐明了吸烟与非吸烟的慢性中度牙周炎患者龈下微生物群落组成不同，吸烟者龈下梭杆菌属含量较健康组含量多，吸烟者牙周炎患病率比非吸烟者高7倍[16]。此外，吸烟者患其他口腔疾病的风险很高，Tsigarida等从种植体周围健康患者、种植体周围黏液炎和种植体周围炎患者的种植体生物被膜样本中，证明吸烟能够影响种植体周围的微生物[17]。Erb-Downward等结果显示，健康吸烟者支气管肺泡灌洗液中细菌群落的多样性与健康不吸烟者相似，而COPD患者肺组织中细菌群落的多样性进一步揭示了异常肺不同区域细菌菌群的异质性和多样性[18]，提示COPD患者吸烟所致肺部微生物群的特定改变参与了COPD的发生或加重。Liu等在一项对有吸烟史的成年人进行的基于人群的调查中显示长期吸烟的COPD患者即使在控制当前吸烟行为之后也会影响其体力活动的能力[19]。

4 牙周炎与COPD相互影响机制

龈下菌斑是细菌的储存库，牙周袋为致病性和机会性细菌提供了合适的微环境，增加了将致病菌吸入肺部并引起肺炎的风险。机械性吸入致病菌时，由于COPD长期慢性炎症状态不总是能清除含有细菌病原体的口腔分泌物，细菌的定植会导致慢性感染反复发作，反复感染会加重肺功能的下降[20-21]。另外PD和COPD的宿主对一些特定病原体存在易感性。Bernasconi等发现COPD感染时支气管液中可发现一些特定的细菌包括克雷伯菌肺炎、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、牙龈卟啉单胞菌及齿密螺旋体[22]。有研究发现在牙周袋中出现的4种致病标记物伴放线聚集杆菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans，Aa)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis，Pg)、福塞坦氏菌(Tannerellaforsythia，Tf)和密螺旋体(Treponemadenticola，Td)在下呼吸道中的分布比在牙周袋中的致病菌更一致[23]。因此，目前的观察研究认为支气管定植与4种主要致病标记物有关，COPD致病菌与牙周致病菌具有同源性[20]。

牙周组织作为炎症介质的储存库，在发生牙周病的同时，大量炎症介质的产生具有双重性的防御机制，即防御反应和破坏作用。有研究认为由巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在激活前破骨细胞成熟为破骨细胞，促进骨吸收和造成牙周组织破坏的同时，可以增强血管的通透性，促进基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases， MMPs)和促甲状腺激素的分泌，促进炎症和活化内皮细胞表面的粘附分子表达[24]，因而TNF-α可以促进白细胞通过血管壁进入呼吸道组织，参与气道黏液细胞化生和炎症反应发生。在牙周炎发生中具有重要破骨相关性的白介素-6(interleukin-6，IL-6)在COPD患者的血浆和痰液中的水平明显升高，IL-6可以引起支气管肺泡黏膜的损伤,促进免疫粘附和微血栓的形成，加重COPD患者的炎症程度和呼吸困难。另外，具有强力趋化炎症细胞作用的IL-8在同时介导牙周组织产生炎症、引发肺组织损伤、导致支气管痉挛等方面也起到重要作用。有研究表明一些牙周致病菌，特别是聚合梭杆菌可诱导支气管上皮细胞产生IL-8和IL-6[25]。王吉天等通过检测牙周炎的临床指标和唾液中细菌和炎症标志物的水平，筛选出COPD急性加重患者的危险因素，IL-6的水平和棒杆菌的相对丰度可能是COPD患者频繁急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)的标志[26]。呼吸系统的炎症促进白细胞介素等炎症细胞因子的过量产生与集聚，通过气道吸入及血源途径与口腔相通，在牙周炎的发生发展中起到加剧牙周破坏的作用。有学者研究认为，介导牙周炎和呼吸系统疾病的炎症因子之间具有级联放大效应，可相互影响，相互加重[27]。

5 牙周炎与COPD相似的破坏机制

牙周炎和COPD都是慢性和渐进性疾病，其中最重要的归因在于以中性粒细胞功能的改变和中性粒细胞介质引起的组织损伤。首先，牙周病的发生发展与过度活跃和过度反应的中性粒细胞有关。中性粒细胞趋化功能异常可能通过增加组织转运时间使牙周炎患者患病，并且加剧中性粒细胞介导的宿主组织损伤，另外中性粒细胞被诱导产生大量促炎性细胞因子，这些因子扩散到全身血流中并引起肺泡损伤[28]。另一个共有的机制是蛋白酶和抗蛋白酶水平之间的不平衡。在COPD患者中发现弹性蛋白酶和抗弹性蛋白酶水平不平衡，缺乏α1-抗胰蛋白酶的COPD患者更容易出现组织破坏[29]。同样，在严重牙周炎病例的龈沟液中，牙龈组织中检测到MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8和MMP-9的含量急剧上升[30]。轻度COPD患者的唾液和血清中的MMPs水平表明，血清中性粒细胞特异性MMP-8(与牙周疾病有关)升高[31]。另一个常见的机制是氧化应激对组织的损害。细菌及其产物激发炎症细胞，特别是中性粒细胞和巨噬细胞分泌大量的活性氧(ROS)，过量的ROS通过使组织更容易蛋白水解来介导组织损伤[32]。在牙周病中，中性粒细胞过度活跃可产生大量的ROS，这些ROS可损害肺泡结构[33]。中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps, NETs)的释放与肺部炎症有关，并且在肺组织的变性和COPD的发病机制中起着至关重要的作用[34]。牙龈卟啉单胞菌和核梭状芽胞杆菌等牙周细菌产生的细胞外基质可以降解NETs并释放它们[35]。另外大量免疫细胞也在其中扮演着重要的作用，单核巨噬细胞的极化方向以及炎症因子的调节[36]，Th17 / Treg 表达失衡[37-38]都在两种疾病的发生发展过程中起着不可忽视的作用，甚至有研究表明树突状细胞的增殖可能是MMPs释放的主要来源[39]，不过具体的机制尚不特别清楚，需要进一步的探索及研究。

牙周炎与COPD是以中性粒细胞介导的组织损伤为特征的结缔组织的分解破坏，其中由中性粒细胞分泌的MMPs在其中起着至关重要的作用。MMPs除在组织的生理性重建过程中发挥重要作用外，在结缔组织的病理性降解过程中也具有重要作用，与COPD、牙周炎和肿瘤的浸润等密切相关[40]。MMPs家族按照结构及底物特异性可分为6组：胶原酶(MMP-1、8、13)、明胶酶(MMP-2、9)、间质溶解素(MMP-3、10)、基质降解素(MMP-7、26)、膜型MMPs(MMP-14、15、16、24)以及其他类型。胶原酶作用底物主要是纤维性胶原，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原，明胶酶主要作用于基膜的胶原成分，包括Ⅳ型胶原、Ⅴ型胶原和明胶，还有结缔组织相关胶原如Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ型胶原以及经过初步降解的间质胶原[41]。牙周细胞外基质以及肺部间充质的重要组成部分是Ⅰ型胶原，所以尤其需要关注胶原酶(特别是MMP-8、13)和明胶酶(MMP-2、9)。

在牙周炎方面，MMP基因多态性与牙周炎易感性的Meta分析中得到MMP-2、3、8、9的多态性与牙周炎易感性相关[42]。其中龈沟液中报道最多的是MMP-2、3、8、9，13，在3个胶原酶(MMP-1，MMP-8和MMP-13)中[43]，牙周炎严重程度越重，龈沟液中MMP-8浓度越高[44]。Skurska等发现非手术性牙周治疗联合阿莫西林和甲硝唑系统给药较牙周基础治疗能更有效地降低龈沟液中MMP-8、MMP-9水平[45]。

在COPD方面，Wells等根据COPD研究和COPD遗传流行病学队列中的亚群体和中间结果指标，得出MMP-9与COPD的炎症和肺重构有关[46]。MMPs/MMPs的组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP)网络在COPD横断面研究中发现MMP-1、MMP-8、MMP-9、MMP-12和TIMP-1与COPD相关，COPD患者体内循环的MMP-1至MMP-3和MMP-7至MMP-10的浓度也有所增加并且发现支气管液中MMP-9、TIMP-1和TIMP-2明显升高。MMP-9、TIMP-1、TIMP-2与FEV1/FVC(最大吸气后用力快速呼气1 s所呼出的最大气量与用力肺活量的比值)预测值呈显著负相关，TIMP-1、TIMP-2与RV/TLC(残气量与肺总量的比值)呈显著正相关。MMPs和TIMPs与DLCO/VA(一氧化碳弥散量与肺泡气量之比)预测无相关性，提示MMPs和TIMPs与气道重塑有关，而与肺气肿无关。并且在AECOPD中，MMP-2与MMP-9的活性明显升高[47]。另外肺气肿患者支气管液中MMP-1和MMP-9浓度升高，巨噬细胞中MMP-1和MMP-9表达增加。在AECOPD期间，TIMP-1、TIMP-2和MMP-9的表达增加，MMP-9的激活可能是气道重塑和阻塞的持续加重因素，提示加重与肺功能下降有关。MMP-9升高的COPD患者患AECOPD的绝对风险增加13%～16%[48]。另外Bernasconi等发现COPD合并牙周炎患者支气管可发现牙周致病菌且其支气管液中MMPs升高(分别为MMP-8/MMP-9和MMP-9/MMP-12)[22]。

综上所述，牙周炎和COPD两者相互影响，共同的危险因素、中性粒细胞功能改变、多种细胞因子和激素都参与了两种疾病的过程。目前对牙周炎和COPD的研究还不是十分透彻，仍需要更深入的研究进一步阐明二者相互作用的生物机制，控制危险因素，对两种疾病的预防和治疗具有重要的临床意义。