国内外经循环标准确定死亡后器官捐献的最新进展

2021-12-30陈岗韩明何湘湘江文诗

器官移植 2021年4期

陈岗韩明何湘湘江文诗

自1995年在荷兰马斯特里赫特举行首个关于经循环标准确定死亡后器官捐献（donation after the circulatory determination of death，DCDD）国际研讨会并制定了马斯特里赫特（Maastricht）分级法后，DCDD逐步在临床上得到实践[1]。近日，在国际移植协会（The Transplantation Society，TTS）国际协作组的组织下，由来自7个国家的专家代表与会讨论并在《Intensive Care Medicine》杂志发表的关于“扩大可控型 DCDD（controlled DCDD，cDCDD）实践的联合声明”受到学术界的广泛关注[2]。发布该声明的目的是希望在全球范围内推广cDCDD，以为特定患者提供更多的捐献机会，提高器官捐献率，实现移植自给自足的最终目标。为此，声明重点对构成cDCDD临床路径的3个基本部分（也是3个关键的风险点）进行详细的论述，并对影响实施cDCDD的各类障碍（包括医学、伦理、法律、临床实际操作、公众信任、社会因素等方面）进行剖析并形成专家共识。这些内容对我国DCDD规范的更新和完善具有一定的参考价值。本文将整理声明提及的重点内容，并思考及阐述该声明对我国器官捐献事业可持续发展带来的启示。

1 DCDD学术名称更新及相关讨论

在探讨具体问题前，声明提出应先对“DCDD”的专业名称作更新和统一。此类捐献当前存在很多的代指名词，如心脏死亡器官捐献（donation after cardiac death）[3]、循环死亡器官捐献（donation after the circulatory death）[4-6]、无心跳器官捐献（non heart beating donation）[7-8]。随着医学的发展，死亡定义的更替及实践中遇到的问题，上述名称已过时且不精确。多国专家认为，应对此类捐献重新定义为DCDD[9-11]。

在我国，由于历史过渡原因，DCD曾用于指代公民逝世后器官捐献（donation after citizen's death）[9-10]。随后国内外学术交流和文献发表逐渐增多，为免歧义，我国学术界可在适当的时间进行学术名称的讨论和更新。同时，对于国际学者讨论的专业名称定义问题上，我们认为统一用语是有必要的，但“专业精准”可否分场景而定？在学术和专业讨论上，应追求精确，但同时也应考虑这些用词是否能被公众接受且易于理解。例如在学术上或专业上应有一套统一的精准用词，而在公众教育和宣传上应有另一套统一的简易用词。

2 DCDD的发展趋势

世界卫生组织一直倡议优先推广死亡器官捐献以实现“自给自足”，满足本国器官移植的需求[12-14]。活体器官捐献仅应作为扩大供者来源的补充途径，而非主要途径[15]。然而，在80多个开展了移植工作的世界卫生组织成员国中，还有10个国家当前仍仅依赖活体器官捐献作为肝移植和肾移植的主要供者来源[16]。在死亡器官捐献中，以2018年全球数据为例，经神经标准确定死亡后器官捐献（donation after neurological determination of death，DNDD）（即脑死亡器官捐献）为主要来源[17]，占77.3%，DCDD占22.7%[18]。DCDD的比例逐年上升，可能是因为不少器官捐献体系发展成熟的国家（无论脑死亡是否立法）开始考虑通过DCDD途径扩大供者来源。

DCDD又以cDCDD为主，这也是该声明重点论述的捐献类型，指在院内撤除生命维持治疗（withdrawal of life sustaining therapy，WLST）后死亡器官捐献[19-20]。我国开展的DCDD主要也是cDCDD。据最近的统计，全球当前有包括中国在内的17个国家开展cDCDD[2]。

3 构成cDCDD临床路径的基本部分

3.1 WLST的实施

首先，声明对应如何确定及在哪些预后下实施WLST等相关问题进行阐述。患者家属作出WLST这一决定应先于任何捐献器官的考虑。移植工作者绝不能参与WLST。

3.1.1 实施WLST的临床条件（1）毁灭性脑损伤，高位脊髓损伤；（2）末梢神经退行性疾病；（3）呼吸衰竭或心脏衰竭；（4）急性严重的神经系统疾病，如脑穿刺和（或）钝性创伤或缺血性卒中，颅内出血或缺氧性脑损伤；（5）患者可能接受机械通气和使用血管活性药物的心血管支持，如体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、心室机械辅助装置（ventricular assist device，VAD）、床边心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）。

3.1.2 确定患者当前的临床状态依据临床经验和反复多次神经学检查，用以准确评估意识水平和脑干反射，检查必须包括颅脑CT或MRI，从神经生理学角度，采用脑电波、诱发电位和特异性神经元烯醇酶标志物等进行评估，判断患者是否处于器官衰竭、终末期心力衰竭或呼吸衰竭，识别患者的死亡预期。

3.1.3 确定WLST的决策人根据法律，WLST决策人可由法规、条例、司法或习俗确定，通常包括：（1）患者授权的能为其做出医疗决策的人；（2）患者配偶或登记注册的伴侣；（3）患者18岁以上的子女；（4）患者的父母；（5）患者的兄弟姐妹；（6）与患者建立关系的其他人；（7）患者的指定监护人。在不同的国家和司法管辖区，代理人在决策中的等级制度也是不同的。根据实际情况，临终时的决策不仅基于患者的医疗预后，还会基于社会、道德和福利考虑。

3.1.4 实施WLST的合理条件（1）尽管增加各种可能有效的医疗支持方法（如增加给氧浓度，使用大剂量血管活性药物，CRT，支气管纤维镜气道清理，抗感染，血浆置换，使用大量白蛋白，纠正水、电解质平衡等），但患者的血流动力学、呼吸系统、肾功能和代谢指标（乳酸、碱剩余、pH值）仍在恶化；（2）患者事先有拒绝复杂的维持生命支持治疗的指示；（3）患者可以通过治疗存活下来，但无法达到预期的功能结果和生活质量；（4）患者无法承担持续治疗产生的经济负担。

3.1.5 重症监护室临终关怀和护理的演变各中心重症监护室（intensive care unit，ICU）在临终关怀和护理实践中存在较大差异。研究显示，北欧国家WLST的发生率几乎是南欧国家的3倍，而南欧国家脑死亡的发生率是北欧国家的4倍[21]。与既往相比，对实施延长生命的治疗有了更多的限制，同时，没有治疗限制下发生死亡的情况也有减少，这些差异反映了不同的专业做法，这表明欧洲临终关怀护理实践向WLST的转变。

3.1.6 区分WLST决定与器官捐献选择 ICU团队和患者或代理人做出WLST决定时，不应受到如患者死亡使器官可供使用或其他人可能受益等情况的影响。治疗小组在决定WLST时不应与患者或代理人提出cDCDD的可能性，但如果患者或代理人提到这个话题，器官捐献可能会在行WLST决定的谈话中被提及。事实上，那些为濒临死亡患者提供特别医疗护理的工作人员，包括考虑停止治疗的患者——有责任在满足条件时将这些患者转介到捐献服务机构。这一原则得到了许多关心ICU患者的伦理和人道关怀的专业团体支持。

3.2 DCDD的判定

声明确立了大脑循环永久性停止是DCDD的金标准。

3.2.1 统一死亡概念随着体循环的停止，所有流向大脑的血液都停止了，随之而来的是所有脑电活动的停止。大脑功能丧失的主要结果，即一个人失去意识和所有的脑干反射，包括呼吸能力——解释了为什么大脑循环的永久性停止是DCDD的金标准，统一了死亡的概念。

3.2.2 死亡判定在大脑循环永久性停止后确定死亡，意识能力、呼吸能力和所有脑干功能的永久停止可能直接由大脑受伤引起也可以间接由脑循环中断引起。当有以下情况时，可通过循环系统标准确定死亡：（1）没有正向循环血液流向大脑；（2）脑细胞无灌注和意识能力、呼吸能力及脑干其他功能的丧失。

3.2.3 WLST、循环骤停与脑功能当持续生命支持治疗不再符合患者的最佳利益时，则应执行WLST。如果不尝试重建体循环，大脑循环永久性停止将不可避免地导致大脑功能的永久停止。

3.2.4 “不可逆”停止与“永久性”停止循环标准要求大脑循环的停止是永久性的，但不一定是不可逆的。循环的不可逆停止（不能被逆转）必然意味着这种停止是永久的，也就是说，无限期地持续或计划持续或保持不变。例如在WLST时，不需要努力恢复大脑循环，因为循环可以自发恢复的时间点已经过去。在体循环停止后，如果没有尝试复苏的意图并排除自动复苏的可能性，则死亡被定义为意识能力的永久丧失和脑干所有功能的丧失，这是由大脑循环的永久停止所决定的。

3.2.5 WLST后死亡的判定条件（1）查证病历是否有决定循环骤停后不尝试抢救的记录。（2）系统循环的缺失必须经过验证的方式来可靠地确定，例如留置有创动脉监测提示无动脉搏动或无连续搏动，超声心动图显示主动脉瓣未打开，心电图无电活动。（3）在动脉功能缺失的情况下，应优先选择超声心动图、彩色多普勒超声或心电图等非搏动动脉监测循环是否停止。使用心电图评估循环停止可能导致热缺血时间延长，在无有效循环的情况下，电活动可能仍然会持续。（4）确定可能的自动复苏时间已经过去。

3.2.6 观察期在停止治疗和循环后，必须有一段时间来观察患者，以证明循环没有发生自动复苏，并确保不尝试复苏的意图已经实现。因为循环停止后的前5 min可能发生自动复苏，所以观察期应＞5 min，之后独立于器官获取小组和任何潜在器官接受者以外的临床主管医师（1名或1名以上，在法律要求下）可宣布死亡。

3.3 器官保存与修复

声明强调了灌注修复技术对提高cDCDD器官移植成功率的价值。此处特别强调，任何体内常温器官再灌注的方法应排除恢复脑灌注以防止死亡判定无效[在捐献的场景下应称为常温局部灌注（normothermic regional perfusion，NRP），而非ECMO]。

3.3.1 非原位（体外）器官保存和修复

3.3.1.1 肝脏灌注与修复目前肝脏原位机械灌注方法包括低温机械灌注（hypothermic machine perfusion，HMP）和常温机械灌注（normothermic machine perfusion，NMP）。HMP能减少缺血-再灌注对移植物造成的损伤，可减少肝移植术后胆道并发症的发生率。NMP可在肝移植术前，在体外对肝脏和胆道活性进行评估。

3.3.1.2 肾脏灌注与修复 NMP可作为肾移植术前检测肾脏质量的设备，评估在获取时未充分冲洗肾脏的微血管系统。一项实验研究已将NMP用于回收和评估丢弃的肾脏，为今后DCDD肾移植的临床实践提供指导[22]。

3.3.1.3 心脏灌注与修复器官监护系统（OCS™-Heart，美国TransMedics公司）是目前唯一公认的持续灌注和心肌活力评估设备。它允许供心在正常的血液灌注中运输，生理测量主动脉压、冠状动脉流量、心率、红细胞压积以及动静脉血乳酸水平。

3.3.1.4 肺脏灌注与修复肺细胞对热缺血损伤有特殊的耐受性。临床采用肺灌注作为平台，用于保存、评估和修复移植前供体恢复后的肺。研究报道显示，cDCDD与标准DNDD肺移植术后早、中期预后相当[23]。

3.3.2 原位（体内）器官保存和修复体内NRP是在DCDD和器官修复之前，利用ECMO在原位对器官进行再灌注和再氧合的一种策略。目前在法国、意大利、西班牙和英国的cDCDD中常规应用，比利时、荷兰、挪威和瑞士也在试行。

3.3.3 腹部 NRP

3.3.3.1 关于患者死亡前的血管插管对潜在cDCDD供者进行死前干预前，应获得明确的知情同意。死前经股动脉插管，主动脉闭塞球囊通过对侧股动脉置入。宣布死亡后，膨胀胸腔主动脉球囊，启动腹部NRP，将含氧血引导到腹部待修复器官，用于移植和隔离脑循环。

3.3.3.2 关于患者死亡后的血管插管宣布死亡后，手术团队在腹主动脉和肾下下腔静脉插管。钳夹腹主动脉，然后启动腹部NRP。至少每30 min从ECMO设备中获得血液样本，以监测生化、血液学和酸碱参数。腹部 NRP 90～120 min以使腹部器官充分修复。

3.3.4 胸腹部 NRP 胸腹 NRP 首次在英国被用于cDCDD供心的修复和移植[24]。供者宣布死亡后，进行胸骨切开，钳夹主动脉上血管，将保存液直接注入待恢复移植的器官（并隔离脑循环）。停用胸腹NRP后，在cDCDD供者恢复窦性心律后检查心脏，依靠心脏灌注胸腔和腹部器官。对供心进行评估，然后使用与DNDD相似的方法修复心脏。

3.3.5 应用NRP的cDCDD器官移植效果 NRP似乎可以逆转热缺血引起的代谢紊乱，其预处理可能减轻缺血-再灌注损伤，可以将紧急恢复过程转变为选择性恢复过程，与DNDD类似。最近发表的多中心回顾性经验显示，NRP可降低胆道并发症和移植物丢失的发生率，可扩大cDCDD肝移植供者的年龄范围[25-27]。NRP可降低移植物功能延迟恢复的发生率，在胰腺移植中也取得初步的良好结果。

4 影响实施cDCDD的因素

该声明的发表引起了学术界的关注，欧洲学者在《Intensive Care Medicine》杂志同期就发表了评论文章[28]。评论首先肯定了声明内容的价值，同时在实际操作层面上对声明的相关内容作了补充。评论尤其指出，cDCDD能否落实，很大程度取决于制定的临床操作规范与当地实际的工作模式和组织架构能否相融；公众、患者及家属对cDCDD的接受度取决于其对流程的信任程度。因此，cDCDD的临床操作流程必须做到清晰和透明。在制定cDCDD临床操作规范时，除需邀请医学和伦理专家外，还应加入法学、社会学、卫生政策和行政管理等方面的专家代表及患者代表共同讨论。规范内容应征求公众意见，经公示并接受大众监督。

声明从不同的方面直接或间接地说明ICU的参与是器官捐献工作不可缺少的关键因素。ICU参与度的持续推动力不是经济刺激，而是器官捐献的专业性。器官捐献是一门公益事业，更是一门专业学科[29]，一门常规的临床实践。在某些国家或地区，器官捐献已被视为ICU日常业务的一部分或临终关怀方案的一部分[30]。这种认知的形成不是一朝一夕的，而是经过了长年累月的培训教育，并结合实践得到的结果[31]。

5 cDCDD声明对我国器官捐献事业的启示

受法制建设、本土情况及当前医疗环境等多个因素的影响，作为过渡方案，我国死亡器官捐献分为3个类型[32]，其中DCDD占比较其他国家高[33]。

在DCDD呈全球总体增长的趋势下，我国卫生行政监管部门在器官捐献和移植质量控制的要求中，对器官获取组织（Organ Procurement Organization，OPO）开展DCDD的比例定义为负性指标。我们认为在我国当前的情况下，该做法是合理的。虽然脑死亡尚未立法，但我国医学界对脑死亡判定的标准和规范早已有了“国家指南”[34-35]，较循环死亡的判定更具科学和客观的临床诊断证据，法律和伦理风险大幅度降低，也是一种对医护团队的保障。特别是近十年来，器官捐献案例中部分是因工伤致死，这类案件中往往涉及工伤认定。不少地方法院乃至高级法院对医疗机构依上述“国家指南”做出的脑死亡判定持肯定态度，认为无论从人文关怀角度，还是医学学术角度，将脑死亡时间作为工伤认定的抢救无效死亡时间界定标准符合人情和法理[36-39]，更能够保护劳动者合法权益，也从侧面对脑死亡器官捐献给予了有力的支持，这是一个国家的进步。但负性指标不代表禁止开展，应解释为一般情况下更鼓励开展DNDD，在临床实践及一些特殊情况，DCDD是可取的。同时，也有不少的研究结果提示，某些情况下DCDD肾移植或肝移植效果与DNDD的差异无统计学意义[40-42]，因此DCDD不应该被完全禁止。实施DCDD的前提必须符合临床操作规范，在伦理和法律框架指导下各司其职；而临床操作规范的内容，必须做到步骤清晰、分工明确，不能粗制滥造、含糊不清；规范内容应结合并融入当地实际的临床工作模式和组织架构，只有这样规范才能真正得以落地。做到上述三点才能避免法律和伦理的风险，避免对器官捐献的公众信任体系造成毁灭性的打击。

需要再次重申，根据我国实际情况和总体发展趋势而言，还是鼓励优先推动DNDD（脑死亡器官捐献）。为了确保患者及家属权益同时兼顾移植效益，DCDD在人力、物力、时间、协调医疗资源及医疗成本等方面上的花销比DNDD高。脑死亡的判定有了“国家指南”为依据，更具客观性和科学性，希望今后得到更多神经内外科专家的专业支持和临床参与。