胰岛素泵治疗成本效果分析指标的研究进展

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是世界上第三大慢性疾病，以高血糖为特征，其危害程度仅次于恶性肿瘤和心脑血管疾病[1]，随着病程进展将给病人带来的多种并发症[1]以及沉重的医疗费用负担[2]。据2019年国际糖尿病联盟最新数据显示，我国糖尿病人数(20～79岁)达到1.164亿，位居世界首位[3]，糖尿病已然成为我国亟待解决的公共卫生问题。胰岛素持续皮下输注(continuous subcutaneous insulin infusion,CSII)又称胰岛素泵治疗，作为胰岛素强化治疗方式之一，具有能够模拟进食与人体胰腺分泌胰岛素关系的特点，是目前最佳的控制高血糖的胰岛素治疗方式[4]。但应用胰岛素泵治疗具有较高的初始获取成本和培训需求，其经济有效性尚未形成共识，是影响糖尿病病人接受胰岛素泵治疗的重要因素[5]。成本效果分析是一种在临床逐渐应用的经济学分析方法，能够综合分析胰岛素泵对于糖尿病病人的治疗效果及成本[5]，为医务人员及病人提供直观的经济学参考[6]和治疗指导参考。本文对成本效果分析及其在应用胰岛素泵治疗糖尿病病人中的研究进行梳理，探讨其实施过程需要关注的重要指标及敏感度分析，为糖尿病病人合理的胰岛素泵治疗决策和成本效果分析的实施提供参考。

1 糖尿病及胰岛素泵治疗概述

与1型糖尿病病人的胰岛素绝对缺乏不同，2型糖尿病病人的胰岛β细胞功能可随着病程进展逐渐减弱甚至丧失[10]。在2型糖尿病病程的早期和进展过程中进行短期胰岛素强化治疗，可改善胰岛细胞功能[11]，改善血糖控制；在2型糖尿病病程晚期，胰岛β细胞功能恶化[12]，胰岛素强化治疗能有效控制血糖。一项在加拿大、欧洲、以色列、南非和美国进行的临床多中心对照试验结果表明，对于接受每日多次皮下注射(multiple daily injection，MDI)胰岛素治疗但血糖控制仍较差的2型糖尿病病人，CSII是安全且具有价值的治疗方式[13]。

指南推荐1型糖尿病病人早期应用胰岛素泵进行治疗干预[1]，而早期2型糖尿病病人有选择治疗方式的权利，但为了更平稳地控制血糖，更好的治疗效果和预后，胰岛素泵治疗同样是2型糖尿病病人更好的选择。不论是1型糖尿病还是2型糖尿病，胰岛素泵治疗均造成直观的治疗费用增加，但更好的治疗效果对于糖尿病病人具有长期效益。研究表明，应用胰岛素泵治疗可以缩短病人的治疗时间，减少住院天数，从而减少并发症带来的长期治疗费用[6，14]。目前关于糖尿病病人应用胰岛素泵治疗的成本与效果尚存在争议，因此，临床应用科学的经济学分析方法对其进行综合分析显得十分重要。

2 成本效果分析的概述及应用

2.1 成本效果分析的概述 成本效果分析(cost effectiveness analysis，CEA)是一种可用于评价不同健康干预项目之间结果与成本的经济学分析方法[15]。胰岛素泵治疗成本效果分析的实施需要在病人基本资料没有统计学差异的前提下，确定研究方案和研究时限，排除其他因素对研究结果的干扰，通过胰岛素泵治疗的临床效果选取效果指标，根据研究角度确定研究的成本，通过背景知识选择统计分析方法，选择有统计学差异的效果指标，进行成本/效果等公式的计算，并且进行敏感性分析，排除敏感因素对胰岛素泵的综合成本效果的影响，最后得出研究结论。其中需要研究者特别关注的是病人资料、成本和效果指标以及敏感度分析角度。

2.2 成本效果分析的应用 作为1型糖尿病病人的常规治疗[16]，CSII治疗应用于1型糖尿病病人的成本效果分析研究已在西班牙[17]、意大利[18]以及哥伦比亚[19]等多个国家开展。2型糖尿病病人作为糖尿病病人的主体，尽管CSII代表了应用每日多次皮下注射胰岛素仍无法实现良好血糖控制的2型糖尿病病人的有效治疗选择[20]，但目前CSII治疗在2型糖尿病病人的成本效果分析研究数量有限，仅在少数国家开展。同时针对1型糖尿病病人的先进CSII治疗相关技术[21]，展开了关于持续葡萄糖监测仪[22]，传感器增强泵治疗[23]以及混合闭环系统[24]等相关技术与单用CSII治疗的成本效果作对比研究，而目前针对2型糖尿病病人的先进CSII治疗相关技术的成本效果分析研究暂未有涉及。探究关于应用胰岛素泵治疗成本效果分析的相关实施过程和细节，有利于胰岛素泵治疗在临床的应用得到进一步推广。

3 胰岛素泵治疗成本效果分析的指标

在成本效果分析实施过程中，效果指标和成本指标是临床需要关注的重点[25]。国内学者较多观测临床病人短期的胰岛素泵治疗效果和成本，胰岛素泵的成本效果更多体现在长期效益，短期观测可能出现胰岛素泵成本较高的分析结果。

3.1 效果指标 作为成本效果分析的重要组成部分，效果指标的确定需要根据胰岛素泵的临床治疗效果进行综合选择，要求能够直接、客观、有效地反映糖尿病病人应用胰岛素泵治疗的效果[26]。

3.1.1 糖化血红蛋白水平 糖化血红蛋白(HbA1c)属于长期效果指标，能反映病人在近2～3个月时间内的平均血糖水平，是评估2型糖尿病病人血糖控制的金标准[27]。在成本效果分析研究中，国外学者多根据某地区发布的特定人群平均糖化血红蛋白水平，并将糖化血红蛋白平均值输入糖尿病模型中形成模拟数据，进而模拟对比胰岛素泵治疗后糖化血红蛋白变化[28]。Reznik等[13]对MDI治疗后血糖控制仍较差的2型糖尿病病人进行胰岛素泵治疗，发现胰岛素泵治疗可降低糖化血红蛋白水平，效果优于每日多次皮下注射胰岛素。国内学者则更多将糖化血红蛋白作为研究对象的基本资料进行组间差异比较，确定研究的可比性[29]。

其中，η+、η-分别为最佳个体与最差个体选择后期望数量，η++η-=2，η+∈[1.0,2.0]，i∈[1,N]，N是种群的大小，i表示个体根据适应度排序后的序位号，Pi则表示个体i被选择的概率。

3.1.2 血糖达标时间 血糖达标时间是指从开始控制血糖治疗到毛细血管全血血糖达标的天数，多为国内学者所使用。血糖达标标准在不同人群和不同时期有不同的要求[30]，分为严格标准、一般标准和宽松标准。国内学者多将达标血糖定义为一般标准，即空腹血糖或餐前血糖6.1～7.8 mmol/L，餐后2 h或不能进食时的随机血糖7.8～10 mmol/L，同时满足两者即为达标[31]。血糖达标时间对于住院时间和住院费用有很大的影响[32]，杜亚玲等[33]通过计算血糖达标时间，发现CSII 组和MDI组使血糖达标时间减少1天所需费用分别为2 972.67元和4 224.83元，血糖达标时间的计算能够体现胰岛素泵治疗成本效果的重要意义。

3.1.3 治疗有效率 治疗有效率是国内学者最常用的效果指标之一[34]，有学者依据《中国胰岛素泵治疗指南(2010)》中血糖控制目标理想(空腹/餐前血糖4.4～6.1 mmol/L[31]；非空腹血糖4.4～8.0 mmol/L)、良好(空腹/餐前血糖≤7.0mmol/L；非空腹血糖≤10.0 mmol/L)、差(空腹/餐前血糖>7.0 mmol/L；非空腹血糖>10.0 mmol/L)3个等级，指出治疗有效率是达到理想、良好血糖病人例数的总和占总例数的百分比。国内也有部分学者称其为总有效率[35]。治疗有效率是体现降糖干预治疗是否达到预期的重要指标，经统计分析CSII和MDI的治疗有效率有统计学差异，即可作为成本效果分析的效果分析切入点。有学者研究表明治疗有效率增加一个百分点所需费用分别为227.36元(CSII)和929.46元(MDI)，表明治疗有效率是有临床测算意义的胰岛素泵治疗效果指标[33]。

3.1.4 胰岛素用量 胰岛素用量是指病人在应用胰岛素治疗时达到某一时间节点的胰岛素应用剂量，可以在一定程度上反映病人胰岛功能情况。目前研究常用的胰岛素用量指标有血糖达标时胰岛素日剂量和血糖达标时胰岛素总剂量[33]。Karges等[36]研究表明与注射疗法相比，CSII的每日总胰岛素剂量更低；而杨昕娉等[29]指出CSII对比MDI治疗使用的胰岛素用量更多。胰岛素用量是能够直接体现病人应用量大小的效果指标，对于病人血糖控制情况的判断有一定的参考作用。

3.1.5 低血糖发生率 低血糖是指糖尿病病人有低血糖症状和/末梢指尖血糖水平≤3.9 mmol/L，是国内外学者常用的效果指标。低血糖发生率=发生低血糖人数÷总人数×100%。低血糖被认为是血糖严格控制的主要障碍，而研究中常见的低血糖效果指标为严重低血糖发生率，Scuffham等[37]为了反映低血糖事件不同的严重性，将低血糖事件分为需要住院治疗的低血糖事件和不需要住院治疗的低血糖事件。严重低血糖是指病人表现的低血糖症状更为严重，如昏迷、抽搐、大小便失禁等。Karges等[36]研究表明与注射疗法相比，胰岛素泵治疗的严重低血糖发生率较低。并且不少研究者认为胰岛素泵的最佳成本效果是体现在特殊的情况，如每年发生2次以上严重降血糖事件且每年至少需要入院1次的糖尿病病人[37]。低血糖发生率能直观反映控糖方案治疗有效性和病人的血糖波动情况。

3.1.6 质量调整寿命年 质量调整寿命年(Quality Adjusted Life Years，QALY)是指通过某种治疗挽救的病人寿命年数，属于长期效果指标，该指标的数值范围为从0(无生命或死亡)到1(完全健康或生活)。通过质量调整寿命年跨期积累的时间，如8年[37]、10年或者更长的病人生存期，以量化的数值体现胰岛素泵治疗的成本效果对病人生存的长期影响[38]。Scuffham等[37]研究表明，每个QALY的增量成本为11 461英镑。Charles等[39]研究表明当将支付意愿设定为50 000美元/QALYs时，CSII是美国成年T1DM病人的一种经济有效的选择。

3.1.7 糖尿病并发症发生率 糖尿病并发症分为急性并发症和慢性并发症，糖尿病并发症发生率是用以评价胰岛素泵控制血糖的有效性，其中糖尿病酮症酸中毒发生率是较为常见的急性并发症效果指标[40]，报告的慢性并发症效果指标有增生性糖尿病视网膜病变、终末期肾病和外周血管疾病等[39]。与急性并发症的短期可测性不同，慢性并发症属于长期监测效果指标，需要在糖尿病模型中运用病人慢性并发症发病率等临床资料，来模拟相应病人基线资料条件下的慢性并发症发病率。糖尿病并发症发生率=发生糖尿病并发症的人数÷总人数×100%。现有的研究表明，CSII能更加稳定地调节病人血糖，降低病人低血糖和急性、慢性并发症的发生率[41]，提高病人治疗依从性和生活质量[42]。Karges等[36]研究表明与皮下注射胰岛素疗法相比，胰岛素泵治疗下病人的糖尿病酮症酸中毒发生率较低。

3.2 成本指标 成本效果分析需要根据研究角度严格确定成本指标，因其成本值的范围和大小直接影响评价的准确性[43]。本文就目前临床常见的从病人角度展开的胰岛素泵治疗成本指标分析，纳入的成本包括：直接医疗成本中病人自付部分、直接非医疗成本、间接成本[44]。

3.2.1 直接成本 直接成本是指与实际干预措施耗费的相关资源价值，如检验、化验、药品、康复和保健等费用。其中直接成本中的直接非医疗成本主要指非卫生服务方面所耗费的资源价值，如特殊饮食费用、交通费用等。Roze等[20]指出的仅计入直接成本，CSII治疗的每质量调整寿命年会增加至54 358欧元。同时有学者指出CSII的成本获益主要体现在具有特殊问题，例如反复严重的低血糖病人[6]。由于住院成本和相关治疗成本测算的方法不同，不同相关研究结论差异较大，需要更系统地多角度进行分析。

3.2.1.1 胰岛素泵费用 糖尿病病人应用胰岛素泵治疗费用主要为使用胰岛素泵产生的租赁费用或者直接购买胰岛素泵产生的费用，租赁费用是短期CSII治疗病人需要分担的医疗费用组成部分，部分病人有长期使用胰岛素泵治疗的意愿或者治疗需求需要承担胰岛素泵的购买费用，是病人需要承担的直接成本的主要组成部分。胰岛素泵使用时长因保养和损耗情况而异，常见报告为4～8年。目前市场常见的胰岛素泵为美国美敦力、韩国Sooil、瑞士罗氏和中国福尼亚等多个机型，价格参考当地医疗耗材费用标准。

3.2.1.2 胰岛素泵耗材成本 胰岛素泵的内部由4部分构成[45]，其中储药器和与之相连的输液管和皮下输注装置多个零部件均有各自的使用寿命和单价(参考市场价)，长期使用胰岛素泵的2型糖尿病病人需要负担胰岛素泵在长期使用过程中存在的损耗，计算胰岛素泵各零部件的损耗成本=使用时间÷各部件使用寿命×部件单价，更换原则为使用期限、渗裂或者使用障碍。

3.2.1.3 胰岛素费用 胰岛素泵治疗适用的胰岛素为速效胰岛素类似物或短效人胰岛素[45]，常用的泵用胰岛素有：诺和锐特充(门冬胰岛素注射液)，每支300 U，单价为76.35元；赖脯胰岛素注射液(优泌乐，每支300 U，单价为66.69元)(参考广州地区公立医院基本医疗服务项目价格)；胰岛素费用=胰岛素用量(U)×每单位胰岛素价格。

3.2.1.4 自我血糖监测成本 自我血糖监测(SMBG)是执行、评价和调整糖尿病病人血糖治疗方案的依据，应用胰岛素泵治疗需要更改血糖监测方案，加测睡前和夜间血糖，以评估病人夜间血糖情况和预防夜间低血糖，加测血糖带来一定费用的增加。自我血糖监测成本是胰岛素泵治疗必不可少的治疗成本之一[46]，包括使用血糖仪、血糖试纸[47]、棉签、乙醇等医疗物品带来的费用支出以及医护人员进行血糖监测的操作费用。

3.2.1.5 住院费用 住院费用是指糖尿病病人在住院一项花费的金额，该指标主要是胰岛素泵治疗良好控制病人血糖，达到减少病人相关并发症的发生和住院时间，进而控制住院费用，是直接体现应用胰岛素泵治疗病人成本的重要指标[48]。

3.2.2 间接成本 间接成本是指与特定健康状况相关的费用，例如因康复、残疾或收入损失的费用。其中，国民收入是指物质生产部门劳动者在一定时期所创造的价值，是生产要素(包括土地、劳动、资本、企业家才能等)所有者在一定时期内提供生产要素所得的报酬，即工资、利息、租金和利润等金额总和。应用胰岛素泵治疗的糖尿病病人所需承担的间接成本，更多是糖尿病相关并发症的治疗费用，其次为病人因治疗造成的生产力消耗成本。国内部分学者因影响因素多、差异大、回顾性研究等[29]因素多略去间接成本的计算。

3.2.2.1 生产力成本 为了更全面地估算生产力成本，应结合基本国情以及人均GDP水平和职业种类工资范畴进行估算，将病人因病住院治疗所损失的劳动成本计算为生产力成本。我国2013年的调查中60岁以上的老年人糖尿病患病率均在20%以上[1]，该年龄层次人群已经达到我国法定退休年龄，2020年10月26日于北京举行的中国共产党第十九届中央委员会第五次全体会议报告指出，我国的基本养老保险覆盖近10亿人。而退休人员的退休金在经济中属于政府转移支付的范畴，属于政府支出，不属于国民收入。Jendle等[23]根据瑞典官方数值限定收入和退休年龄，并以3%的折现率限定未来每年成本和临床结果；Roze等[20]引用芬兰官方发布的首次收入年龄、退休年龄和平均工资，应用已发表文章中关于因糖尿病相关并发症而导致缺勤的持续时间和损耗金钱，输入到糖尿病模型中进行成本计算。

3.2.2.2 并发症治疗费用 应用胰岛素泵治疗减少糖尿病相关急性甚至慢性并发症，如糖尿病酮症酸中毒、糖尿病足等发生，从而减少了并发症治疗和管理费用[49]，国外多通过模型进行模拟计算，国内学者因研究的时间范围为病人住院期间，研究多统计急性并发症的相关治疗费用，而糖尿病病人在住院期间发生急性并发症的概率较小。

4 多角度敏感度分析的参数

由于成本效果分析研究中许多参数是不确定的，需要通过变化这些参数来检验结果的敏感性和可信度。因此，敏感度分析更趋向于多方面综合分析，使得应用胰岛素泵治疗在最敏感因素调节下相关成本效果分析仍然具有成本效果意义[6]，使得结果更科学可信。

4.1 糖化血红蛋白 糖化血红蛋白不仅可作为糖尿病成本效果分析的重要结果指标进行结果测算，同时也可作为胰岛素泵治疗的敏感度分析参数，多应用在糖尿病相关模型分析中。Roze等[20]多方面综合分析对于CSII治疗成本效果最敏感的影响因素，通过分别将糖化血红蛋白升高至9.5%和降低至8.5%，以期排除糖尿病病人糖化血红蛋白原有水平的影响，检验结果的可信度。

4.2 贴现率 贴现率是不同学者根据不同国家地区的经济发展研究预测进行估计，以排除金钱汇率变化对于研究结果的影响。Doubova等[28]根据墨西哥的政府经济测算通过变化贴现率3%和7%对未来成本和收益的影响进行评估和抵消影响。而Roze等[20]根据芬兰的经济测算，将贴现率定为0%和5%进行敏感度分析，排除其对研究结果的干扰，得出胰岛素泵治疗成本效果分析未受贴现率影响的结论。

4.3 药品费用 药品费用常包括胰岛素、口服降糖药等降糖药品费用，国家各个医疗改革使得药品、治疗等费用产生波动，国内学者多数选用药品费用作为敏感度分析指标，主要是因为我国医改政策使得居民就医环境向好，部分降糖药品价格下降[49]。Roze等[20]将CSII费用分别降低10%、20%和增加10%进行敏感度分析；陈志军等[50]通过将药品成本降低10%来进行敏感度分析，但未对药品费用下降范围界定值进行说明。

4.4 低血糖发生率 低血糖发生率在一定程度上反映了控糖方案对于血糖的平稳控制，对于糖尿病病人长期意义重大。国外学者通过糖尿病模型模拟降低胰岛素泵治疗的长期低血糖发生率[23]；临床中纠正低血糖状态所需成本较小，较难估算低血糖带来的短期治疗成本消耗，是国内学者未对低血糖发生率进行敏感度分析的主要原因。

4.5 并发症治疗费用 并发症治疗费用角度的敏感度分析，主要是指通过增加或减少胰岛素泵治疗的并发症治疗费用，用以检验胰岛素泵治疗费用的成本效果分析结果是否由并发症治疗费用占据大部分而带来影响。Roze等[20]将并发症治疗费用增加或减少了20%进行敏感度分析，验证了胰岛素泵治疗的成本效果科学性。

5 小结

CSII治疗在糖尿病病人治疗中发挥着重要的作用，尽管成本效果分析能对目前主要阻碍CSII治疗在临床推广的治疗效果和成本问题进行科学的综合分析，但目前我国的CSII治疗成本效果分析在糖尿病病人的相关研究角度和深度较为有限。综述以上研究，成本指标和效果指标的确定是CSII治疗成本效果分析的重点，未来需要整合CSII在糖尿病病人中应用的治疗效果及成本综合分析结果，将CSII治疗相关更多技术进行多角度深入研究，为临床提供及时更新科学有效的糖尿病治疗管理决策参考依据。