胫骨横向骨搬移与四妙勇安汤治疗糖尿病足的研究进展

2021-12-30叶晔杜志军刘又文

青岛医药卫生 2021年1期

叶晔，杜志军，刘又文

(1.河南中医药大学研究生院，河南郑州 450000；2.河南省洛阳正骨医院/河南省骨科医院)

糖尿病足是糖尿病患者常见的并发症之一，约25%的糖尿病足患者出现溃疡和坏疽[1-2]。临床对于溃烂创面较大及坏疽患者常采用血管搭桥术、经皮血管腔成形术、游离皮瓣术等方法进行治疗，但存在截肢率较高的局限性[3-5]。胫骨横向骨搬移是近年来兴起的新技术，可以促进患者血管再生，血运重建，临床治疗有效率和保肢率均较高[6]。中西医结合治疗糖尿病足的临床疗效值得肯定[7-8]。四妙勇安汤是记载于《华佗神医秘传》的治疗脱疽经典名方，以金银花为君药、玄参及当归为臣药，辅以甘草起到泻火解毒、活血散瘀的作用，可促进糖尿病足患者血管再生，保护血管内皮细胞[9]。本文对胫骨横向骨搬移生物学机制、临床适应证、禁忌证及四妙勇安汤药理作用、临床应用以及两种方法联合应用效果进行综述，为临床医师临床实践提供指导。

1 胫骨横向骨搬移术对糖尿病足的治疗

1.1 生物学机制原理

胫骨横向骨搬移术是利用Ilizarov技术“张力-应力”法则，通过缓慢牵张力的作用，给予损伤的骨组织、骨细胞、血管、肌肉、皮肤等良性刺激，促进其修复和再生[10-11]。同时，胫骨横向骨搬移术的牵张力可以促进基质细胞衍生因子-1α分泌，加快角化细胞向成纤维形态转化，降低E-钙黏蛋白水平，促进波形蛋白的表达及合成，间接推动角化细胞上皮间充质转化修复途径[12]，进而达到创面修复再生效果。

1.2 临床适应证及禁忌证

本文参照高伟等[13]、花奇凯等[14]、李宏烨等[15]研究内容，总结出胫骨横向骨搬移术的适应证如下：(1)符合Wagner分期2期及以上患者；(2)腘动脉未发生狭窄或狭窄程度低于85%；(3)空腹血糖控制在8.0mmol/L及以下，餐后血糖控制在10mmol/L及以下，糖化血红蛋白正常；(4)患者具有强烈保肢欲望，且尝试多种方法后无明显改善；(5)掌握Ilizarov外固定支架固定术；(6)排除近期发生心血管意外、基础疾病复杂、手术耐受强度低、存在精神疾病、严重心肺血管疾病、严重凝血功能障碍、不配合外固定支架调节等患者。主要禁忌证为：(1)吸烟者。相关研究表明，烟碱可以导致患者血管收缩，使动脉发生炎症病变，进而影响血管再生和血运重建[16]。(2)下肢大血管病变。胫骨横向骨搬移术对下肢大血管病变患者的临床疗效较差，可能是胫骨横向骨搬移术需对骨进行搬移，可能会导致搬运部位出现血管破裂，导致炎性反应的发生，造成炎性破坏，同时缺血坏死细胞释放NO、ET-1等因子，产生新的血管网，但该血管网需在下肢大血管通畅的情况下才能维持，而下肢大血管病变可能导致患者血运重建不佳，影响患者治疗效果。

1.3 临床应用

胫骨横向骨搬移术是糖尿病足治疗的常用方法，其对符合适应证糖尿病足患者的临床有效率达90%以上[17]。镇普祥等[18]研究发现，Ilizarov技术胫骨横向骨搬移术能有效改善重度糖尿病足合并全身性炎症反应综合征患者生命体征，降低视觉模拟评分，术后随访3～12个月发现足部溃疡愈合率和保肢率均达到100%。贾中伟等[19]对19例伴溃疡形成的糖尿病足患者实施胫骨横向骨搬移术联合负压引流治疗，发现患者创面愈合率达89.47(17/19)，能有效提高踝肱指数和密歇根神经体征评分，术后复查足部微血管网再生满意，临床疗效确切。刘增兵等[20]研究表明，胫骨横向骨搬运术能促进Wagner 3、4期糖尿病足并肢端坏疽患者血管再生，改善患肢血运并促进创面愈合，保肢率达100%。尽管胫骨横向骨搬移在临床应用中取得良好疗效，但临床医师仍需注意术前和术后相关事项，具体如下：(1)术前：糖尿病足患者常有感染、坏死等情况，术前需多学科控制感染，控制患者血糖在10mmol/L以下，并彻底清除创面坏死组织，强化营养支持，并持续1周应用敏感抗生素，排除下肢大中动脉阻塞[21]。(2)术后：多数研究表明，术后5～7d实施骨搬移，每日搬移1mm，每日搬动次数控制在3～4次完成，在搬动第21天时维持该搬动位置3d，复查X线后回搬，每日搬动1mm，连续回搬21d后固定4周，复查X线片，判断骨窗愈合情况，适时拆除固定架[22-23]。

2 四妙勇安汤对糖尿病足的治疗

2.1 四妙勇安汤组成及药理作用

中医认为，糖尿病足属“脱疽”范畴，《千金翼方》《诸病源候论》《华佗神医秘传》等均有记载该病的治疗方法[24]。四妙勇安汤出自《华佗神医秘传》，是临床常用于治疗热度炽盛之脱疽的名方，其主要由金银花、甘草、当归和玄参组成，具有泻火解毒、活血散瘀的功效，方中以金银花为君药，具有清热解毒作用；玄参、当归为臣药，具有增强金银花解毒效果，当归与玄参合用可养血滋阴而生新，同时当归具有活血、化瘀、止痛等效果；甘草为佐药，具有清热解毒效果，对金银花、玄参、当归起到调和作用[25-28]。现代药理学认为[29-30]，四妙勇安汤的水煎液含有黄酮类、有机酸类、生物碱类、环烯醚萜类、苯丙素类、三萜类、豆甾醇、胡萝卜苷等多种化学成分，具有抗炎、促进血管新生、保护血管内皮等效果。(1)抗炎。动脉粥样硬化炎性反应是糖尿病足的重要病因之一。动物实验表明，四妙勇安汤可以抑制Toll样受体4及髓样分化因子88信号通路，下调主动脉细胞因子信号抑制剂信使核糖核酸表达，进而抑制金属蛋白酶-9、IL-1、IL-6、TNF-α等炎性因子释放，达到抗炎效果。(2)促进血管新生。韩昌鹏等[31]研究表明，Wnt/β-cateni信号通路的变化可影响糖尿病足溃疡的愈合情况。赵亚男等[32]对51只大鼠进行随机病例对照试验，发现四妙勇安汤可调节Wnt/β-cateni信号通路，加快糖尿病溃疡大鼠创面愈合速度，促进血管新生。另有动物实验表明，四妙勇安汤通过上调PI3K/Akt和下调p38MAPK信号通路来加快糖尿病下肢缺血大鼠的血运重建，减轻大血管病变，加快新生血管的形成。(3)保护血管内皮。血管内皮损伤是糖尿病足患者的重要病因之一。研究表明，四妙勇安汤的50%醇提取物可加快人脐静脉内皮细胞ECV304的细胞周期，降低血管内皮素-1(Endothelin 1，ET-1)、血管紧张素转换酶(Angiotensin converting enzyme，ACE)水平，减少细胞凋亡，进而保护内皮受损细胞，达到修复效果[33]。另外，四妙勇安汤可以降低IL-6、TNF-α等炎性因子水平，下调PKC信号通路，减少sVCAM表达水平，降低单核细胞黏附作用，进而保护血管内皮功能，降低大鼠血管并发症的发生风险。

2.2 临床应用

四妙勇安汤在心血管疾病、内分泌疾病、皮肤疾病、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎等均有应用[34]。糖尿病足是糖尿病患者常见的并发症。包小燕等[35]对110例糖尿病足患者进行随机病例对照研究，发现四妙勇安汤合四藤一仙汤内服外敷可改善糖尿病足患者中医症候评分，提高足背动脉血流速度和腓总神经传导速度，降低IL-6、TNF-α水平，近期疗效优于前列地尔联合硫辛酸治疗。王丽等[36]研究发现，四妙勇安汤可改善糖尿病患者全血黏度、血浆黏度及纤维蛋白原水平，治疗总有效率为97.14%。李建鹏等[37]研究表明，四妙勇安汤可降低糖尿病足患者血清NO和血浆血栓素B2表达水平，提高血清6-酮-前列腺素F1α水平，对患者血管内皮具有一定的修复作用。上述研究均表明四妙勇安汤能有效降低糖尿病足患者的炎性因子表达水平，促进患者足部血运重建和血管新生，改善血液流变学指标，提高中医症候评分及临床治疗总有效率。

3 中西医结合对糖尿病足的治疗

现代医学认为，中西医结合治疗能提高单纯中医或西医治疗的临床疗效。袁佳沁等[38]对50例糖尿病足患者应用糖足方联合负压封闭引流术，发现中西医联合方案能更好地愈合糖尿病组溃疡创面，降低患者视觉模拟评分和C-反应蛋白、IL-1β、IL-6等炎性因子水平。李勇[39]研究表明，球囊血管介入联合丹参多酚酸盐能减少血管狭窄，提高踝臂指数，降低患者截肢率，提高患者预后效果。目前，关于胫骨横向骨搬移联合四妙勇安汤的应用较少。申晟等[40]研究发现，胫骨横向骨搬移术联合四妙勇安汤可以改善患者循环内皮细胞(Circulating endothelial cells，CEC)和ET-1水平，降低C-反应蛋白、IL-6、TNF-α等炎性因子水平。胫骨横向骨搬移术对糖尿病足患者骨组织和血管组织具有良性刺激的作用，可以改善患者远端血供不足的情况，并建立有效的侧支循环，同时四妙勇安汤具有泻火解毒、活血散瘀的功效，能有效降低糖尿病足患者炎性反应，并修复内皮损伤，两者联合应用具有良好的临床疗效，但对于远期患者截肢率、复发率等的影响尚不明确，仍需进一步探讨。