基于数据挖掘探讨中药外治法治疗睑缘炎用药规律

侯小玉，邓方圆，秦亚丽，金明

睑缘炎（blepharitis）是指睑缘表面、睫毛毛囊及其腺体组织的亚急性或慢性炎症。该病具有病程迁延、反复发作等特点，严重者可引起结膜、角膜病变。目前认为睑缘炎与细菌感染、蠕形螨感染、理化刺激、不良卫生习惯和机体抵抗力下降有关，是临床上常见的眼病之一[1]。本病尚缺乏特异性治疗方法，西医治疗多为局部应用抗生素，若炎症反复发作或病情较重时，需加用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗。这些药物的不当使用,不仅会破坏眼部正常的微生物生态，还可能导致耐药性细菌的产生[2]。而糖皮质激素的长期使用不可避免会带来的眼压升高、晶状体混浊、角膜损伤等副作用[3]。中医学认为，本病属“睑弦赤烂”“眦帷赤烂”范畴，中医治疗睑缘炎具有减少复发，副作用少等优势[4]。中医学指出，“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药”[5]。中医眼科使用中药外治法历史悠久，目前常用中药外治法包括中药溻渍、中药超声雾化、中药熏蒸等[6]。与中药内治法相比较，这些方法可使中药直达病所，对于眼表疾病的治疗是不可或缺的用药途径。这些治疗方法还可以根据病情结合物理冷敷或热熏，充分发挥治疗作用。本文通过对临床文献中治疗睑缘炎的中药外用方剂进行筛选、挖掘和分析，总结其组方规律，为运用中药外治法治疗睑缘炎提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

计算机检索自建库至2020 年10 月1 日公开发表于中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WF）、维普数据库（VIP）和中国生物医学文献数据库（CBM）中药外治法治疗睑缘炎的临床文献。页面为高级检索，以主题词为检索方式，以“睑缘炎”or“睑弦赤烂”or“眦帷赤烂”and“中药外治”or“外治法”组合进行全文检索，匹配模式设为精确，其余为默认。

1.2 诊断标准、纳入标准与排除标准

诊断标准[7]：（1）睑弦红赤,肿胀,睫毛根部有脓泡，结痂皮，清除后可见溃疡、出血、溢脓，睫毛脱落稀疏，日久形成睫毛乱生、秃睫、睑弦肥厚、变形。或睑弦、睫毛根部有鳞屑，无溃疡无脓点，睫毛脱落可复生。亦有红赤糜烂仅限于两眦者；（2）患眼刺痒灼痛，伴有干涩、羞明。

纳入标准：（1）有明确的诊断标准和排除标准；（2）干预方式以中药外治法治疗,合并或未合并其他治疗且疗效总有效率≥85%；（3）有完整的中药处方组成；（4）疗效判定标准明确；（5）病例样本数≥20；（6）重复发表的文献，仅取1篇。

排除标准：（1）动物实验、机制的研究分析；（2）文献内容为评述、个案、综述、专家评论、会议文献、回顾性研究。

1.3 中药规范化处理

中药名称参照《中药学》[8]和《中华人民共和国药典》（2020 版）[9]进行规范，如将“枯矾”统一为“白矾”；“蝉衣”统一为“蝉蜕”；“公英”统一为“蒲公英”等。药物气、味、归经根据《中药学》[8]规范，如“苦参”味苦，性寒，归心、肝、胃、大肠、膀胱经。

1.4 文献筛选与整理

将检索文献统一导入NoteExpress3.2软件,按上述标准进行查重筛选，符合标准的文献进行全文下载。该过程由两位研究者独立完成，并相互核对。

1.5 方剂录入与核对

将筛选出的方剂录入Excel2016表格中后，对中药的名称、药味、药性、归经、功效进行上述规范化处理并汇总，建立中药外治法治疗睑缘炎数据库。采用双人录入模式，一人录入，一人核对，确保数据的准确性。

1.6 统计学方法

将数据导入“古今医案云平台（V2.1）”软件（由中国中医科学院中医信息研究所提供）中的医案数据采集模块，并建立关于睑缘炎的医案数据库。然后进行统计分析与用药规律的挖掘，主要包括用药频次统计、中药属性分析、关联规则分析以及聚类分析。

2 结果

2.1 文献的筛选

按照文献检索策略对目标文献进行检索，最终筛选出87首处方。

2.2 药物频次分析

对录入的87首方剂进行“频次统计”，共涉及中药90 味，合计出现713 次。其中出现频次≥10，共22味药，合计出现529 次，占总数的74.20%（表1）。其中使用频次前10的中药依次为苦参56次（64.37%）、防风46 次（52.87%）、黄柏41 次（47.13%）、黄连36次（41.38%）、白鲜皮35 次（40.23%）、荆芥32 次（36.78%）、地肤子27 次（31.03%）、野菊花26 次（29.89%）、黄芩26 次（29.89%）、蒲公英24 次（27.59%）。对22味高频药物进行归类分析，使用频次由高到低依次是，清热燥湿类药物194次、疏风解表类药物110 次、清热解毒类药物98 次、利水渗湿类药物61 次、杀虫止痒类药物37 次；化湿类药物12次、补益类药物17次（表1）。

表1 87首方剂中使用频次≥10的药物

2.3 中药属性分析

通过对中药四气分析可知，位列前4位的是寒、微温、微寒和温，占比分别为56.38%、12.48%、11.64%和9.12%（图1A）。中药五味分析可知，位列前4 位的是苦味、辛味、甘味和淡味，占比分别为60.87%、36.06%、31.98%和5.19%（图1B）。对中药归经分析可知，位列前4位的是肝经、肺经、膀胱和胃经，占比分别为51.19%、32.82%、32.54%和30.72%（图1C）。

图1 中药属性分析雷达图。1A 中药四气；1B 中药五味；1C 中药归经

2.4 基于关联规则的方剂组方规律分析

采用关联规则分析方法，利用平台“数据分析”模块中“组方规律”功能，设置支持度≥0.2，置信度≥0.5，提升度≥1，对中药配伍的关联规则进行分析。按照药物组合出现频次由高到低排序，前3 位分别是“苦参-黄柏”、“苦参-白鲜皮”、“防风-荆芥”。所用中药中支持度最高的关联群是苦参-黄柏；置信度最高的关联群是地肤子-黄柏（表2）。

表2 87首处方中同现频次≥20次的关联分析表

2.5 系统聚类分析

以层次聚类方式将频次≥10次的22味中药进行欧几里得、最长距离聚类分析，以横向聚类图进行显示（图2）。以距离=6进行分组，聚类分析归为4类中药。

图2 高频药物横向聚类图

3 讨论

睑缘炎在中医学属“睑弦赤烂”范畴，本病若发于婴儿者则名“胎风赤烂”，若发生于眦部，则称“眦帷赤烂”。本病以睑弦红赤、溃烂、刺痒为特征[10]。《诸病源候论·目病诸候》[11]云：“目眦烂眦候，此由冒触风日，风热之气伤于目，而眦睑皆赤烂”。其认为“风热之气伤于目”而致眦睑赤烂。《审视瑶函》[12]云：“赤烂者土木之正病耳，赤者木中火证，烂者土之湿证。若痰若湿盛者，烂胜赤；若火若燥者盛者，赤胜烂也”。有关“眦帷赤烂”者，《目经大成》[13]云：“此症眦睑赤烂，或痒或痛，大略赤属火，烂属湿，痒属风，痛属热”。本病或因脾胃湿热者，外感风邪，上攻睑弦；或外感风邪，引动心火,风火上炎于目，灼伤睑眦而发病。临床上，将睑缘炎分为风热上扰型、湿热壅盛型、心火上炎3 型，治以祛风、除湿、清热并重[14]。目前关于中药外治法治疗睑缘炎在药味选择上，尚未有统一标准。本研究深入挖掘当前可检索到的文献研究数据，探讨中药外治法在睑缘炎治疗中的用药规律。

本研究显示，经归类中药外治法治疗睑缘炎的高频用药主要归属于3 类。第1 类以苦参、黄柏、黄连、白鲜皮、地肤子和黄芩为主，功效主要为清热燥湿，泻火解毒；第2 类以防风和荆芥为主，功效主要为疏风解表；第3类以野菊花和蒲公英为主，功效主要为清热解毒。这反映中药外治法治疗睑缘炎在原则上与睑缘炎风、湿、热邪相搏，循经上攻睑缘的病因病机相对应。

中药外治法治疗睑缘炎多用苦寒药物。从中药四气五味理论角度分析，寒性药能泻热，苦味药能泄热燥湿，苦寒类中药通常有清热泻火解毒的功效。“热盛则肉腐，肉腐则为脓”，故睑缘炎常见局部睑缘赤肿和溃烂。根据中医“热者寒之”的理论，应选用苦寒类中药。虽然睑缘炎的病因及发病机制尚未明确，但细菌感染已经被证实是睑缘炎的一个重要病因[15]。细菌所分泌脂肪酶作用于睑酯时产生的游离脂肪酸可通过皂化作用形成具有上皮毒性和刺激性泡沫状产物，引起眼部刺激症状。从现代药理学研究来看，苦寒中药可能是通过抑制多种致病菌和抑制炎症反应，来达到治疗效果。湿热邪气是睑缘炎的重要致病因素，治疗上除了用苦寒类中药清热燥湿，还应佐以辛散温化以助除湿。因为湿热相合，无形之热依附于有形之湿邪中,湿不去则热不除治疗湿热，当先祛湿，湿化则热随湿散。

90 味中药中，归肝经的药物比重最高，其次分别是肺经、膀胱经和胃经。《灵枢经》[16]曰“肝气通于目，肝和则目能辨五色矣”。目为肝窍,肝气直接通达于目，肝气调和，则气机调畅，升降出入有序，有利于气血津液上输于目，目得所荣养而能发挥正常的辨色视物功能[17]。肝火上炎或肝胆湿热熏蒸脾胃，循经上攻睑弦，可见睑弦赤烂。肺主表，肺之宣降有序，使目得卫气与津液的温煦濡养，而卫外有权，目亦不病[18]。睑缘炎风热上扰型多因肺卫不固，风热外袭，治宜辛凉疏解肺热。此外，湿邪为睑缘炎的又一重要病理因素，利湿类中药多主沉降，入膀胱经。膀胱者，州都之官，津液之府。膀胱气化功能失常，则水液停潴而上泛与目。此外，膀胱属足太阳经，主一身之表，易遭外邪侵袭而致眼病[18]。《银海精微》[19]云：“脾上蕴积湿热，脾土衰不能化湿，故湿热之气相攻，传发于胞睑之间”，认为胞睑疾病与脾胃湿热有关。故该病由风、热、湿所致。治疗上应袪风清热除湿，选用归肝经、肺经、膀胱、胃经之药。

研究还显示，苦参、黄柏、白鲜皮、防风、荆芥是临床中药外用方治疗睑缘炎常用的核心药物。其中支持度最高的关联群是苦参-黄柏，使用频率达33次。《本草纲目》云[20]：“苦参、黄柏之苦寒，皆能补肾，盖取其苦燥湿，寒除热也。热生风，湿生虫，故又能治风杀虫”。二者味苦性寒相互协同以清热燥湿止痒。相关现代药理学[21-22]研究表明，苦参中含有的生物碱类成分能够抗菌消炎，对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌等病原菌均显示出抗菌效能。而黄柏中生物碱等主要成分具有抗过敏作用、抗氧化作用、抗菌的作用[23]。此外，体外实验表明苦参、黄柏具有较好的抗蠕形螨活性[24]。近年来，蠕形螨性睑缘炎受到人们的重视，文献报道睑缘炎患者的蠕形螨检出率达到23.8%～90.0%[25]。然而目前尚缺乏针对该病疗效明确的药物。苦参、黄柏抗蠕形螨活性尚未得到临床试验证实。未来对其抗螨活性的深入研究将有助于解决蠕形螨性睑缘炎的治疗难题。苦参与黄柏、白鲜皮合用可增强清热燥湿杀虫止痒的功用。再者，风邪为睑缘炎的主要病理因素之一，《素问·太阴阳明论》[26]言：“伤于风者,上先受之。”风为百病之长，并且易与湿、热诸邪相合为患。目位居高，非风邪不至，所以外障眼病的治疗以祛风为先导。防风-荆芥相合为用，既能去除风除湿，又能引药上达病所。

本研究通过层次聚类结果分析可得，第1 组苦参、黄柏、白鲜皮、地肤子，此类药物清热燥湿，杀虫止痒，可用于湿热并重，睑缘湿烂、剧烈瘙痒症状；第2 组防风、荆芥、黄连、黄芩，此类药物疏风解表清热，适用于外感风热者，症状轻浅；第3组金银花、蛇床子、野菊花、蒲公英、蝉蜕，此类药物清热解毒力强，适用于睑缘充血红肿明显者。其中金银花、野菊花、蒲公英可清热解毒、消痈散结,用于疔疮痈肿、目赤肿痛,对多种细菌均有抑制作用；蝉蜕入肝经泻肝火，入肺经祛风热。第4组白矾、甘草、栀子、苍术、薄荷、车前子、连翘、茯苓、木通，此类药物以清热利湿为主要功效，可用于湿邪偏盛者。4 种分类各有侧重，施治于“风”“湿”“热”之病邪，对应各类临床表现，应当随症加减灵活运用。

综上，本次数据挖掘分析并总结近年来中药外用方治疗睑缘炎的用药规律及配伍特点，进一步证实了睑缘炎病机特点为风、湿、热邪相搏，用药上以祛风清热除湿止痒为主。所用药物多性寒，味苦辛，归经多属肝、肺、膀胱经三经，并通过数据挖掘得出同现频次最高的关联群是苦参-黄柏，期望以此为临床用药配伍提供参考依据。并期望以后能有更完善的标准及优质的文献进一步支持治疗用药决策并且能对中医治疗进行更多角度多层次的数据挖掘。